Naturlige dendrittiske celler for immunterapi av kjemo-naive metastatiske kastrasjonsresistente prostatakreftpasienter

Immunterapi med DC-vaksiner Forebygging av infeksjonssykdommer gjennom immunisering er en av moderne medisins største prestasjoner. Ikke desto mindre gjenstår det betydelige utfordringer for å forbedre effektiviteten til eksisterende vaksiner for terapeutiske immuniseringer for sykdommer som kreft. For mer enn 10 år siden introduserte de første gruppene tumorantigenladede DC-baserte vaksiner i klinikken. Effektive immunresponser og gunstige kliniske resultater har faktisk blitt observert. Så langt har hovedsakelig konvensjonelle in vitro-genererte monocyttavledede DC-er (moDC) blitt brukt i kliniske studier over hele verden. Langvarige tumorspesifikke T-celle-medierte immunologiske responser er tydelig knyttet til økt progresjonsfri overlevelse så vel som total overlevelse.

Imidlertid er moDC kanskje ikke den optimale kilden til DC-er for DC-vaksinasjonsstudier, på grunn av omfattende kulturperioder og forbindelser som kreves for å oppnå moden moDC. To hovedundergrupper av humant blod DC, kalt plasmacytoid DC (pDC) og myeloid DC (mDC), er muligens et bedre alternativ siden de ikke krever omfattende dyrkningsperioder og er direkte isolerbare fra det perifere blodet. Basert på lovende immunologiske og kliniske resultater med pDC- og mDC-vaksinasjoner hos pasienter med metastatisk melanom, er ytterligere testing av disse blod-DC-undergruppene berettiget. Basert på disse observasjonene er etterforskere overbevist om at pDC og mDC bruker forskjellige, og sannsynligvis mer optimale mekanismer for å bekjempe kreft. I tillegg, basert på in vitro-data og prekliniske studier som antyder at naturlig DC virker synergistisk, antar etterforskere at kombinasjonen av pDC og mDC kan indusere sterkere antitumorimmunrespons sammenlignet med pDC eller mDC alene.

Immunterapi ved prostatakreft Prostatakreft er den vanligste ikke-kutane kreften hos menn. De siste årene har nye terapier blitt studert omfattende. Prostatakreft diagnostiseres vanligvis hos menn over 65 år. Avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen, består dagens behandlingsalternativer for prostatakreft av aktiv overvåking, prostatektomi, strålebehandling, hormonbehandling eller kjemoterapi. Opptil en tredjedel av pasientene med en lokalisert svulst mislykkes til slutt med lokal terapi og utvikler seg til avansert stadium eller metastatisk sykdom innen 10 år. Selv om flertallet av pasientene i utgangspunktet reagerer på anti-androgener, blir de fleste svulster resistente i løpet av 14 til 30 måneder. For menn med mCRPC varierer median overlevelse i fase III-studier fra 15 til 19 måneder. Det kjemoterapeutiske legemidlet docetaxel var i flere år det eneste behandlingsalternativet for mCRPC, noe som resulterte i en median total overlevelsesfordel på to til tre måneder sammenlignet med mitoksantron. I løpet av de siste fem årene har andrelinjekjemoterapi (cabazitaxel), andregenerasjons androgendeprivasjonsterapi (abirateronacetat pluss prednison og enzalutamid), cellulær immunterapi (sipuleucel-T) og en målrettet alfa-emitter (radium-223-behandling) utvidet behandlingsrepertoar for mCRPC.

Sipuleucel-T, en DC-basert vaksine for pasienter som lider av prostatakreft, har vist seg å være klinisk effektiv og er godkjent av Food and Drug Administration og European Medicines Agency for mCRPC-pasienter. En stor fordel med cellulær immunterapi sammenlignet med kjemoterapi, og til og med androgen-deprivasjonsterapi, er dens lave toksisitet. Flere andre immunterapeutiske tilnærminger har blitt undersøkt og potensielle tumorantigener er identifisert. Prostvac (vaccinia-prostata-spesifikt antigen) ble administrert i en randomisert fase II-studie med oppmuntrende resultater. Ipilimumab hadde lovende resultater i flere fase II-studier og i kombinasjon med en vaksine, som GVAX. I en fase III-studie etter kjemoterapi-studie virket imidlertid ipilimumab ikke overlegen placebo. Derfor var det bare sipuleucel-T som hadde klinisk signifikante resultater i kliniske studier.

Det lovende immunologiske og kliniske resultatet med pDC og mDC ved metastatisk melanom garanterer ytterligere testing av disse blod-DC ved prostatakreft. I denne studien tar etterforskerne sikte på å vise prinsippbevis for naturlig DC-immunogenisitet hos prostatakreftpasienter: induksjon/forsterkning av tumorspesifikke T-celler ved mDC og induksjon av en IFN-signatur av pDC. Etterforskere vil også få innsikt om å kombinere undergrupper forbedrer immunogenisitet og klinisk resultat. Derfor er det et presserende behov for en potent behandlingsmodalitet sammen med en solid prediktiv og prognostisk biomarkør.