Células dendríticas naturales para la inmunoterapia de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico sin quimioterapia previa

Inmunoterapia con vacunas DC La prevención de enfermedades infecciosas a través de la inmunización es uno de los mayores logros de la medicina moderna. No obstante, quedan desafíos considerables para mejorar la eficacia de las vacunas existentes para inmunizaciones terapéuticas para enfermedades como el cáncer. Hace más de 10 años, los primeros grupos introdujeron vacunas basadas en DC cargadas de antígeno tumoral en la clínica. De hecho, se han observado respuestas inmunitarias eficaces y resultados clínicos favorables. Hasta ahora, se han utilizado DC derivadas de monocitos (moDC) generadas in vitro principalmente convencionales en ensayos clínicos en todo el mundo. Las respuestas inmunológicas mediadas por células T específicas del tumor de larga duración están claramente relacionadas con una mayor supervivencia libre de progresión, así como con la supervivencia general.

Sin embargo, moDC puede no ser la fuente óptima de DC para los estudios de vacunación de DC, debido a los extensos períodos de cultivo y los compuestos necesarios para obtener moDC maduros. Dos subconjuntos principales de DC de sangre humana, denominados DC plasmocitoides (pDC) y DC mieloides (mDC), son posiblemente una mejor alternativa ya que no requieren largos períodos de cultivo y se pueden aislar directamente de la sangre periférica. Basado en resultados clínicos e inmunológicos prometedores con vacunas pDC y mDC en pacientes con melanoma metastásico, se justifican más pruebas de estos subconjuntos de DC en sangre. Basándose en estas observaciones, los investigadores están convencidos de que pDC y mDC emplean mecanismos diferentes y probablemente más óptimos para combatir el cáncer. Además, según los datos in vitro y los estudios preclínicos que sugieren que las DC naturales actúan de forma sinérgica, los investigadores plantean la hipótesis de que la combinación de pDC y mDC puede inducir respuestas inmunitarias antitumorales más fuertes en comparación con pDC o mDC solas.

Inmunoterapia en el cáncer de próstata El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más común en los hombres. En los últimos años se han estudiado extensamente nuevas terapias. El cáncer de próstata generalmente se diagnostica en hombres mayores de 65 años. Según la gravedad de la enfermedad, las opciones de tratamiento actuales para el cáncer de próstata consisten en vigilancia activa, prostatectomía, radioterapia, terapia hormonal o quimioterapia. Hasta un tercio de los pacientes con un tumor localizado finalmente fracasan con la terapia local y progresan a una enfermedad metastásica o en etapa avanzada dentro de los 10 años. Aunque la mayoría de los pacientes responde inicialmente a los antiandrógenos, la mayoría de los tumores se vuelven resistentes dentro de los 14 a 30 meses. Para los hombres con CPRCm, la mediana de supervivencia en los estudios de fase III oscila entre 15 y 19 meses. El fármaco quimioterapéutico docetaxel fue durante varios años la única opción de tratamiento para el CPRCm, lo que resultó en un beneficio de supervivencia general promedio de dos a tres meses en comparación con la mitoxantrona. En los últimos cinco años, la quimioterapia de segunda línea (cabazitaxel), la terapia de privación de andrógenos de segunda generación (acetato de abiraterona más prednisona y enzalutamida), la inmunoterapia celular (sipuleucel-T) y un emisor alfa dirigido (tratamiento con radio-223) han ampliado la repertorio de tratamiento para mCRPC.

Sipuleucel-T, una vacuna basada en DC para pacientes que padecen cáncer de próstata, ha demostrado ser clínicamente eficaz y está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos para pacientes con CPRCm. Una gran ventaja de la inmunoterapia celular en comparación con la quimioterapia, e incluso con la terapia de privación de andrógenos, es su baja toxicidad. Se han investigado otros enfoques inmunoterapéuticos y se han identificado posibles antígenos tumorales. Se administró Prostvac (antígeno prostático específico de vaccinia) en un estudio aleatorizado de fase II con resultados alentadores. Ipilimumab tuvo resultados prometedores en varios estudios de fase II y en combinación con una vacuna, como GVAX. Sin embargo, en un estudio de fase III posterior a la quimioterapia, ipilimumab no pareció ser superior al placebo. Por lo tanto, solo el sipuleucel-T tuvo resultados clínicos significativos en los ensayos clínicos.

El prometedor resultado inmunológico y clínico con pDC y mDC en el melanoma metastásico justifica más pruebas de estas DC en sangre en el cáncer de próstata. En este estudio, los investigadores tienen como objetivo mostrar la prueba de principio de la inmunogenicidad natural de las DC en pacientes con cáncer de próstata: inducción/mejora de células T específicas de tumor por mDC e inducción de una firma de IFN por pDC. Los investigadores también obtendrán información sobre si la combinación de subconjuntos mejora la inmunogenicidad y el resultado clínico. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de una modalidad de tratamiento potente junto con un biomarcador predictivo y pronóstico sólido.