Naturlige dendritiske celler til immunterapi af kemo-naive metastatiske kastrationsresistente prostatacancerpatienter

Immunterapi med DC-vacciner Forebyggelse af infektionssygdomme gennem immunisering er en af ​​de største resultater inden for moderne medicin. Ikke desto mindre er der stadig betydelige udfordringer for at forbedre effektiviteten af ​​eksisterende vacciner til terapeutiske immuniseringer mod sygdomme som cancer. For mere end 10 år siden introducerede de første grupper tumorantigen-ladede DC-baserede vacciner i klinikken. Effektive immunresponser og gunstige kliniske resultater er faktisk blevet observeret. Hidtil er hovedsageligt konventionelle in vitro-genererede monocyt-afledte DC'er (moDC) blevet brugt i kliniske forsøg verden over. Langvarige tumorspecifikke T-celle-medierede immunologiske responser er klart forbundet med øget progressionsfri overlevelse såvel som samlet overlevelse.

Imidlertid er moDC muligvis ikke den optimale kilde til DC'er til DC-vaccinationsundersøgelser på grund af omfattende dyrkningsperioder og forbindelser, der kræves for at opnå moden moDC. To primære undergrupper af humant blod DC, kaldet plasmacytoid DC (pDC) og myeloid DC (mDC), er muligvis et bedre alternativ, da de ikke kræver omfattende dyrkningsperioder og er direkte isolerbare fra det perifere blod. Baseret på lovende immunologiske og kliniske resultater med pDC- og mDC-vaccinationer hos patienter med metastatisk melanom, er yderligere testning af disse blod-DC-undergrupper berettiget. Baseret på disse observationer er efterforskerne overbevist om, at pDC og mDC anvender forskellige og sandsynligvis mere optimale mekanismer til at bekæmpe kræft. Baseret på in vitro-data og prækliniske undersøgelser, der tyder på, at naturlig DC virker synergistisk, antager efterforskere, at kombinationen af ​​pDC og mDC kan inducere stærkere antitumorimmunresponser sammenlignet med pDC eller mDC alene.

Immunterapi ved prostatacancer Prostatacancer er den mest almindelige ikke-kutane cancer hos mænd. I de senere år er nye terapier blevet undersøgt indgående. Prostatakræft diagnosticeres normalt hos mænd over 65 år. Afhængigt af sværhedsgraden af ​​sygdommen består de nuværende behandlingsmuligheder for prostatacancer af aktiv overvågning, prostatektomi, strålebehandling, hormonbehandling eller kemoterapi. Op til en tredjedel af patienter med en lokaliseret tumor svigter til sidst med lokal terapi og udvikler sig til fremskreden stadium eller metastatisk sygdom inden for 10 år. Selvom størstedelen af ​​patienterne initialt reagerer på anti-androgener, bliver de fleste tumorer resistente inden for 14 til 30 måneder. For mænd med mCRPC varierer den gennemsnitlige overlevelse i fase III-studier fra 15 til 19 måneder. Det kemoterapeutiske lægemiddel docetaxel var i flere år den eneste behandlingsmulighed for mCRPC, hvilket resulterede i en median samlet overlevelsesfordel på to til tre måneder sammenlignet med mitoxantron. I løbet af de seneste fem år har andenlinje-kemoterapi (cabazitaxel), andengenerationsbehandling med androgendeprivation (abirateronacetat plus prednison og enzalutamid), cellulær immunterapi (sipuleucel-T) og en målrettet alfa-emitter (radium-223-behandling) udvidet behandlingsrepertoire for mCRPC.

Sipuleucel-T, en DC-baseret vaccine til patienter, der lider af prostatacancer, har vist sig at være klinisk effektiv og er godkendt af Food and Drug Administration og European Medicines Agency til mCRPC-patienter. En stor fordel ved cellulær immunterapi sammenlignet med kemoterapi, og endda androgen-deprivationsterapi, er dens lave toksicitet. Adskillige andre immunterapeutiske metoder er blevet undersøgt, og potentielle tumorantigener er blevet identificeret. Prostvac (vaccinia-prostata-specifikt antigen) blev administreret i et randomiseret fase II-studie med opmuntrende resultater. Ipilimumab havde lovende resultater i flere fase II studier og i kombination med en vaccine, såsom GVAX. I et fase III-studie efter kemoterapiforsøg syntes ipilimumab dog ikke at være overlegen i forhold til placebo. Derfor havde kun sipuleucel-T klinisk signifikante resultater i kliniske forsøg.

Det lovende immunologiske og kliniske resultat med pDC og mDC i metastatisk melanom berettiger yderligere test af disse blod-DC i prostatacancer. I denne undersøgelse sigter efterforskerne efter at vise princippet om naturlig DC-immunogenicitet hos prostatacancerpatienter: induktion/forøgelse af tumorspecifikke T-celler ved mDC og induktion af en IFN-signatur ved pDC. Efterforskere vil også få indsigt i, om kombination af undergrupper forbedrer immunogenicitet og klinisk resultat. Derfor er der et presserende behov for en potent behandlingsmodalitet sammen med en solid prædiktiv og prognostisk biomarkør.