Natürliche dendritische Zellen für die Immuntherapie von Patienten mit chemonaivem metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs

Immuntherapie mit DC-Impfstoffen Die Prävention von Infektionskrankheiten durch Immunisierung ist eine der größten Errungenschaften der modernen Medizin. Nichtsdestotrotz bleiben beträchtliche Herausforderungen für die Verbesserung der Wirksamkeit bestehender Impfstoffe für therapeutische Immunisierungen für Krankheiten wie Krebs. Vor mehr als 10 Jahren führten die ersten Gruppen Tumorantigen-beladene DC-basierte Impfstoffe in der Klinik ein. Effektive Immunantworten und günstige klinische Ergebnisse wurden tatsächlich beobachtet. Bisher wurden weltweit hauptsächlich konventionell in vitro generierte Monozyten-abgeleitete DCs (moDC) in klinischen Studien eingesetzt. Lang anhaltende tumorspezifische T-Zell-vermittelte immunologische Reaktionen sind eindeutig mit einem erhöhten progressionsfreien Überleben sowie einem erhöhten Gesamtüberleben verbunden.

MoDC ist jedoch möglicherweise nicht die optimale Quelle für DCs für DC-Impfstudien, da umfangreiche Kulturperioden und Verbindungen erforderlich sind, um reife moDC zu erhalten. Zwei Hauptuntergruppen von menschlichen Blut-DC, die als plasmazytoide DC (pDC) und myeloide DC (mDC) bezeichnet werden, sind möglicherweise eine bessere Alternative, da sie keine ausgedehnten Kulturperioden erfordern und direkt aus dem peripheren Blut isolierbar sind. Basierend auf vielversprechenden immunologischen und klinischen Ergebnissen mit pDC- und mDC-Impfungen bei Patienten mit metastasierendem Melanom sind weitere Tests dieser Blut-DC-Untergruppen gerechtfertigt. Basierend auf diesen Beobachtungen sind Forscher davon überzeugt, dass pDC und mDC unterschiedliche und wahrscheinlich optimalere Mechanismen zur Krebsbekämpfung anwenden. Basierend auf In-vitro-Daten und präklinischen Studien, die darauf hindeuten, dass natürliche DC synergistisch wirken, stellen die Forscher außerdem die Hypothese auf, dass die Kombination von pDC und mDC im Vergleich zu pDC oder mDC allein stärkere Anti-Tumor-Immunantworten induzieren kann.

Immuntherapie bei Prostatakrebs Prostatakrebs ist der häufigste nicht-kutane Krebs bei Männern. In den letzten Jahren wurden neuartige Therapien ausgiebig untersucht. Prostatakrebs wird in der Regel bei Männern über 65 Jahren diagnostiziert. Je nach Schweregrad der Erkrankung bestehen die derzeitigen Behandlungsoptionen für Prostatakrebs aus aktiver Überwachung, Prostatektomie, Strahlentherapie, Hormontherapie oder Chemotherapie. Bei bis zu einem Drittel der Patienten mit einem lokalisierten Tumor versagt schließlich die lokale Therapie und es kommt innerhalb von 10 Jahren zu einem fortgeschrittenen oder metastasierten Krankheitsverlauf. Obwohl die Mehrheit der Patienten zunächst auf Antiandrogene anspricht, werden die meisten Tumore innerhalb von 14 bis 30 Monaten resistent. Bei Männern mit mCRPC beträgt die mediane Überlebenszeit in Phase-III-Studien 15 bis 19 Monate. Das Chemotherapeutikum Docetaxel war mehrere Jahre lang die einzige Behandlungsoption für mCRPC, was zu einem medianen Gesamtüberlebensvorteil von zwei bis drei Monaten im Vergleich zu Mitoxantron führte. In den letzten fünf Jahren haben die Zweitlinien-Chemotherapie (Cabazitaxel), die Androgenentzugstherapie der zweiten Generation (Abirateronacetat plus Prednison und Enzalutamid), die zelluläre Immuntherapie (Sipuleucel-T) und ein zielgerichteter Alpha-Strahler (Radium-223-Behandlung) zugenommen Behandlungsrepertoire für mCRPC.

Sipuleucel-T, ein DC-basierter Impfstoff für Patienten mit Prostatakrebs, hat sich als klinisch wirksam erwiesen und ist von der Food and Drug Administration und der Europäischen Arzneimittelagentur für mCRPC-Patienten zugelassen. Ein großer Vorteil der zellulären Immuntherapie im Vergleich zur Chemotherapie und sogar zur Androgenentzugstherapie ist ihre geringe Toxizität. Mehrere andere immuntherapeutische Ansätze wurden untersucht und potenzielle Tumorantigene wurden identifiziert. Prostvac (Vaccinia-Prostata-spezifisches Antigen) wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie mit ermutigenden Ergebnissen verabreicht. Ipilimumab hatte vielversprechende Ergebnisse in mehreren Phase-II-Studien und in Kombination mit einem Impfstoff wie GVAX. In einer Phase-III-Studie nach der Chemotherapie schien Ipilimumab Placebo jedoch nicht überlegen zu sein. Daher hatte nur Sipuleucel-T in klinischen Studien klinisch signifikante Ergebnisse.

Das vielversprechende immunologische und klinische Ergebnis mit pDC und mDC beim metastasierten Melanom rechtfertigt weitere Tests dieser Blut-DC bei Prostatakrebs. In dieser Studie zielen die Forscher darauf ab, den Grundsatznachweis der natürlichen DC-Immunogenität bei Prostatakrebspatienten zu zeigen: Induktion/Verstärkung tumorspezifischer T-Zellen durch mDC und Induktion einer IFN-Signatur durch pDC. Die Forscher erhalten auch Einblick, ob die Kombination von Untergruppen die Immunogenität und das klinische Ergebnis verbessert. Daher besteht ein dringender Bedarf an einer wirksamen Behandlungsmodalität zusammen mit einem soliden prädiktiven und prognostischen Biomarker.