동종 조혈모세포 이식 후 만성 이식편대숙주병에 대한 JAK1/2 억제제인 ​​Baricitinib에 대한 연구

배경:

• 만성 이식편대숙주병(cGVHD)은 동종 조혈모세포이식(SCT) 후 사람의 비재발 이환율과 사망률의 주요 원인입니다.
• cGVHD 환자의 약 50%는 전신 코르티코스테로이드에 불응성 질환을 가지고 있습니다. 현재 표준 2차 요법은 없습니다.
• JAK-STAT 경로는 GVHD(IFN-감마, IL-2, IL-6, IL-12)에서 역할을 하는 여러 염증성 사이토카인의 신호 기능을 전달합니다.
• 뮤린 모델은 이식편대숙주병에서 JAK 억제제의 활성을 입증했습니다.
• Baricitinib은 JAK1 및 JAK2의 강력하고 선택적인 억제제로 류마티스 관절염 환자에서 항염증 효과와 우수한 안전성 프로파일을 입증했지만 GVHD에서는 평가되지 않았습니다.

목표:

• 스테로이드에 불응성인 cGVHD 환자에서 바리시티닙의 안전성과 내약성을 결정하기 위해
• 스테로이드에 불응성인 cGVHD 환자에서 바리시티닙의 효능을 확인하기 위해

적임:

• 포함:

  • 18세 이상
  • NIH 합의 기준에 따른 중등도 또는 중증 cGVHD
  • Karnofsky 성능 상태 50% 이상
  • 고용량 코르티코스테로이드(최소 1주 동안 프레드니손 1.0mg/kg/일 또는 프레드니손 0.5mg/kg/일 또는 1mg/kg 격일로 최소 4주 동안)에 반응하지 않은 cGVHD, 또는 두 번째 -라인 요법(임의)
  • cGVHD에 대한 전신 요법을 받는 경우 이전 4주 동안 안정적이거나 점점 줄어드는 용량의 전신 요법을 받는 경우

• 제외:

  • 호중구 <1.0x10^9/L, 혈소판 <50X10^9/L, 정상 상한치의 1.5배 이상인 크레아티닌 또는 예상 크레아티닌 청소율 <50mL/min/1.73m^2 (Cockroft-Gault 공식), 혈청 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 농도 >3x ULN 또는 총 빌리루빈이 1.5x ULN 이상
  • 진행성 악성 종양, 제어되지 않은 감염 또는 프로토콜에 정의된 주요 장기 기능 장애

설계:

• 이것은 스테로이드에 반응하지 않는 cGVHD 환자에서 바리시티닙의 안전성과 효능을 결정하기 위한 1/2상 시험입니다.
• 환자들은 처음에 12주 동안 매일 2mg의 바리시티닙으로 치료받게 됩니다. 12주에서의 반응이 CR이고 DLT가 없는 경우, 용량은 추가 12주 동안 매일 2mg으로 유지되며 1차 반응 평가는 전체 치료의 24주에서 이루어집니다. 반응이 PR 또는 안정적인 질병인 경우 추가 12주 동안 일일 4mg으로 증량하고 총 치료 24주에서 1차 반응을 평가합니다. 처음 12주 이내에 언제든지 질병의 진행이 있는 경우, 그 시점에서 용량을 1일 4mg까지 증량할 수 있으며 환자는 총 24주간의 치료를 계속합니다. 환자는 안정적이거나 반응하는 질병이 있는 경우 내약성이 있는 추가 6개월 동안 바리시티닙을 계속 사용할 수 있는 옵션을 갖게 됩니다.
• 안전성의 공동 1차 종료점은 CTCAE v4 기준에 따라 부작용의 비율, 중증도 및 기간에 따라 결정됩니다. DLT에 대한 평가는 각 용량 수준의 처음 4주 동안 2주마다 수행됩니다. 이후 4주마다 안전성 모니터링이 실시됩니다.
• 효능의 공동 1차 종점은 NIH 합의 기준(CR 또는 PR)에 따라 24주에서의 전체 반응률로 정의됩니다.
• 사이토카인 및 세포 프로필, STAT 인산화, 후보 만성 GVHD 바이오마커를 평가하기 위해 치료 전, 2주, 12주 및 그 후 12주마다 말초 혈액 샘플을 수집할 것입니다. 약동학 연구는 또한 각 용량 수준에서 수행될 것입니다.
• 초기 무익성 분석에서, 코호트 1에 등록된 처음 7명의 환자 중 0명이 12주에 반응한 경우, 환자의 2번째 코호트가 더 높은 용량(매일 4mg)에서 치료를 시작하도록 누적됩니다. 그렇지 않고 처음 7명의 환자 중 1명 이상이 코호트 1에서 반응하면 21명의 평가 가능한 환자가 코호트 1에서 치료됩니다. 유사하게, 두 번째 코호트가 사용되고 이 두 번째 코호트에 등록된 7명의 환자 중 0명이 12주에 반응한 경우 더 이상 환자가 누적되지 않습니다. 그렇지 않고 처음 7명의 환자 중 1명 이상이 코호트 2에서 반응하면 21명의 평가 가능한 환자가 코호트 2에서 치료됩니다.
• 총 21명의 평가 가능한 환자가 코호트 1 또는 2에 적절하게 등록되어 30%와 일치하는 반응률을 감지하고 10%를 제외하는 80% 검정력을 갖기 위해 단측 유의 수준 0.10에 대해 코호트. 안전을 위한 조기 중단 규칙으로, 주어진 용량 수준에서 2/3 이상의 환자가 용량 감소 또는 중단이 필요한 용량 제한 독성을 경험하는 경우 해당 용량은 이후에 사용되지 않으며 더 이상의 용량 증량은 발생하지 않습니다.