Undersøgelse af Baricitinib, en JAK1/2-hæmmer, i kronisk graft-versus-værtssygdom efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation

Baggrund:

• Kronisk graft-versus-host-sygdom (cGVHD) er den førende årsag til ikke-tilbagefaldsmorbiditet og dødelighed hos personer efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (SCT).
• Ca. 50 % af patienter med cGVHD har sygdom, der er modstandsdygtig over for systemiske kortikosteroider; i øjeblikket er der ingen standard andenlinjebehandling.
• JAK-STAT-vejen videregiver signalfunktionen af ​​flere inflammatoriske cytokiner, der har en rolle i GVHD (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
• Murine modeller har vist aktivitet af JAK-hæmmere i graft-versus-host-sygdom.
• Baricitinib er en potent og selektiv hæmmer af JAK1 og JAK2, der har vist antiinflammatoriske virkninger og en god sikkerhedsprofil hos patienter med leddegigt, men som ikke er blevet evalueret ved GVHD.

Mål:

• For at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​baricitinib hos patienter med cGVHD, der er refraktær over for steroider
• For at bestemme effektiviteten af ​​baricitinib hos patienter med cGVHD, der er refraktær over for steroider

Berettigelse:

• Inkludering:

  • Alder større end eller lig med 18 år
  • Moderat eller svær cGVHD i henhold til NIH-konsensuskriterier
  • Karnofsky præstationsstatus større end eller lig med 50 %
  • cGVHD, der ikke reagerede på højdosis kortikosteroider (prednison ved 1,0 mg/kg/dag i mindst 1 uge eller prednison ved 0,5 mg/kg/dag eller 1 mg/kg hver anden dag i mindst 4 uger), eller sekund. -linjeterapi (enhver)
  • Modtagelse af stabile eller aftagende doser af systemisk terapi i de foregående 4 uger, hvis du tager systemisk terapi for cGVHD

• Undtagelse:

  • Neutrofiler <1,0x10^9/L, blodplader <50X10^9/L, kreatinin større end eller lig med 1,5 gange den øvre grænse for normal eller estimeret kreatininclearance <50mL/min/1,73m^2 (Cockroft-Gault formel), serum aspartat aminotransferase eller alanin aminotransferase koncentration >3x ULN eller total bilirubin større end eller lig med 1,5x ULN
  • Progressiv malignitet, ukontrolleret infektion eller enhver større organdysfunktion som defineret af protokollen

Design:

• Dette er et fase 1/2-forsøg for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​baricitinib hos patienter med cGVHD, der er refraktær over for steroider.
• Patienterne vil initialt blive behandlet med baricitinib på 2 mg dagligt i 12 uger. Hvis responsen efter 12 uger er en CR, og der ikke har været en DLT, vil dosis forblive på 2 mg dagligt i yderligere 12 uger, med den primære responsvurdering ved 24 ugers total behandling. Hvis responsen er en PR eller stabil sygdom, øges dosis til 4 mg dagligt i yderligere 12 uger, med den primære responsvurdering ved 24 ugers total behandling. Hvis der er progression af sygdommen på noget tidspunkt inden for de første 12 uger, kan dosis øges til 4 mg dagligt på det tidspunkt, og patienterne vil fortsætte i i alt 24 ugers behandling. Patienter vil have mulighed for at fortsætte med baricitinib i yderligere 6 måneder som tolereret, hvis de har stabil eller responderende sygdom.
• Det co-primære endepunkt for sikkerhed vil blive bestemt af frekvens, sværhedsgrad og varighed af bivirkninger baseret på CTCAE v4-kriterier. Vurdering for DLT'er vil finde sted hver anden uge i løbet af de første 4 uger af hvert dosisniveau. Sikkerhedsovervågning vil derefter finde sted hver 4. uge.
• Det co-primære effektmål vil blive defineret som hastigheden af ​​samlet respons efter 24 uger pr. NIH-konsensuskriterier (CR eller PR).
• Perifere blodprøver vil blive indsamlet før behandling, efter 2 uger, efter 12 uger og hver 12. uge derefter for at evaluere cytokin- og cellulære profiler, STAT-phosphorylering, kandidater for kroniske GVHD-biomarkører. Farmakokinetiske undersøgelser vil også blive udført på hvert dosisniveau.
• I en indledende meningsløshedsanalyse, hvis 0 af de første 7 patienter indrulleret i kohorte 1 har reageret efter 12 uger, vil en anden kohorte af patienter blive påbegyndt behandling med den højere dosis (4 mg dagligt). Ellers, hvis 1 eller flere af de første 7 patienter reagerer i kohorte 1, vil 21 evaluerbare patienter blive behandlet i kohorte 1. På samme måde, hvis den anden kohorte bruges, og hvis 0 af de 7 patienter, der er indskrevet i denne anden kohorte, har reageret efter 12 uger, vil der ikke blive påløbet yderligere patienter. Ellers, hvis 1 eller flere af de første 7 patienter reagerer i kohorte 2, vil 21 evaluerbare patienter blive behandlet i kohorte 2.
• I alt 21 evaluerbare patienter vil blive indskrevet i enten kohorte 1 eller 2, alt efter hvad der er relevant, for at have 80 % magt til at detektere en responsrate, der stemmer overens med 30 % og udelukke 10 %, med et ensidigt signifikansniveau på 0,10 for kohorten. Som en tidlig stopregel for sikkerheden, hvis 2/3 eller flere patienter på et givet dosisniveau oplever en dosisbegrænsende toksicitet, der kræver dosisreduktion eller seponering, vil denne dosis ikke blive brugt efterfølgende, og der vil ikke finde yderligere dosisoptrapning sted.