Изучение барицитиниба, ингибитора JAK1/2, при хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Фон:

• Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» (ХРТПХ) является ведущей причиной безрецидивной заболеваемости и смертности у лиц после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТСК).
• Приблизительно у 50% пациентов с хРТПХ заболевание устойчиво к системным кортикостероидам; в настоящее время не существует стандартной терапии второй линии.
• Путь JAK-STAT передает сигнальную функцию нескольких воспалительных цитокинов, играющих роль в РТПХ (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
• Модели на мышах продемонстрировали активность ингибиторов JAK при реакции «трансплантат против хозяина».
• Барицитиниб является мощным и селективным ингибитором JAK1 и JAK2, который продемонстрировал противовоспалительное действие и хороший профиль безопасности у пациентов с ревматоидным артритом, но не изучался при РТПХ.

Цели:

• Определить безопасность и переносимость барицитиниба у пациентов с хРТПХ, рефрактерной к стероидам.
• Определить эффективность барицитиниба у пациентов с хРТПХ, рефрактерной к стероидам.

Право на участие:

• Включение:

  • Возраст больше или равен 18 годам
  • Умеренная или тяжелая оРТПХ в соответствии с критериями консенсуса NIH
  • Статус производительности по Карновски больше или равен 50%
  • хБТПХ, которая не отвечала на высокие дозы кортикостероидов (преднизолон в дозе 1,0 мг/кг/сут в течение как минимум 1 недели или преднизолон в дозе 0,5 мг/кг/сут или 1 мг/кг через день в течение как минимум 4 недель), или второй -линейная терапия (любая)
  • Получение стабильных или постепенно снижающихся доз системной терапии в течение предшествующих 4 недель при приеме системной терапии хРТПХ

• Исключение:

  • Нейтрофилы <1,0x10^9/л, тромбоциты <50x10^9/л, креатинин выше или равен 1,5-кратному верхнему пределу нормы или расчетному клиренсу креатинина <50 мл/мин/1,73 м^2 (формула Кокрофта-Голта), концентрация аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в сыворотке >3x ВГН или общий билирубин больше или равен 1,5x ВГН
  • Прогрессирующее злокачественное новообразование, неконтролируемая инфекция или любая серьезная дисфункция органов, как определено в протоколе.

Дизайн:

• Это исследование фазы 1/2 для определения безопасности и эффективности барицитиниба у пациентов с хРТПХ, рефрактерной к стероидам.
• Первоначально пациентов будут лечить барицитинибом в дозе 2 мг в день в течение 12 недель. Если ответ через 12 недель является полным, а DLT не было, доза будет оставаться на уровне 2 мг в день в течение дополнительных 12 недель с первичной оценкой ответа через 24 недели всего лечения. Если ответ представляет собой PR или стабильное заболевание, доза будет увеличена до 4 мг в день в течение дополнительных 12 недель с первичной оценкой ответа через 24 недели всего лечения. Если в течение первых 12 недель наблюдается прогрессирование заболевания, доза может быть увеличена до 4 мг в день в это время, и пациенты будут продолжать лечение в общей сложности в течение 24 недель. Пациенты будут иметь возможность продолжать лечение барицитинибом в течение дополнительных 6 месяцев в зависимости от переносимости, если у них есть стабильное или отвечающее на лечение заболевание.
• Первичная конечная точка безопасности будет определяться частотой, тяжестью и продолжительностью нежелательных явлений на основе критериев CTCAE v4. Оценка DLT будет проводиться каждые 2 недели в течение первых 4 недель каждого уровня дозы. После этого мониторинг безопасности будет проводиться каждые 4 недели.
• Первичная конечная точка эффективности будет определяться как скорость общего ответа через 24 недели в соответствии с согласованными критериями NIH (CR или PR).
• Образцы периферической крови будут собираться до лечения, через 2 недели, через 12 недель и каждые 12 недель после этого для оценки цитокинового и клеточного профилей, фосфорилирования STAT, потенциальных биомаркеров хронической РТПХ. Фармакокинетические исследования также будут проводиться для каждого уровня дозы.
• При начальном анализе бесполезности, если 0 из первых 7 пациентов, включенных в когорту 1, ответили через 12 недель, то будет набрана 2-я группа пациентов, чтобы начать лечение с более высокой дозы (4 мг в день). В противном случае, если 1 или более из первых 7 пациентов ответят на лечение в когорте 1, то 21 поддающийся оценке пациент будет лечиться в когорте 1. Аналогичным образом, если используется вторая группа и если 0 из 7 пациентов, включенных в эту вторую группу, ответили через 12 недель, то дополнительные пациенты не будут начисляться. В противном случае, если 1 или более из первых 7 пациентов ответят на лечение в когорте 2, то 21 поддающийся оценке пациент будет лечиться в когорте 2.
• В общей сложности 21 поддающийся оценке пациент будет включен либо в когорту 1, либо в группу 2, в зависимости от ситуации, чтобы иметь 80-процентную мощность для определения частоты ответа, соответствующей 30 % и исключающей 10 %, с односторонним уровнем значимости 0,10 для когорта. В качестве правила раннего прекращения в целях безопасности, если 2/3 или более пациентов при любом заданном уровне дозы испытывают токсичность, ограничивающую дозу, требующую снижения дозы или отмены, эта доза не будет впоследствии использоваться, и дальнейшая эскалация дозы не будет иметь места.