Badanie baricitinibu, inhibitora JAK1/2, w przewlekłej chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych

Tło:

• Przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD) jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności bez nawrotów u osób po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (SCT).
• Około 50% pacjentów z cGVHD ma chorobę oporną na układowe kortykosteroidy; obecnie nie ma standardowej terapii drugiego rzutu.
• Szlak JAK-STAT przekazuje funkcję sygnalizacyjną kilku cytokin zapalnych, które odgrywają rolę w GVHD (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
• Modele mysie wykazały aktywność inhibitorów JAK w chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi.
• Baricitinib jest silnym i selektywnym inhibitorem JAK1 i JAK2, który wykazał działanie przeciwzapalne i dobry profil bezpieczeństwa u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ale nie został oceniony w GVHD.

Cele:

• Określenie bezpieczeństwa i tolerancji baricytynibu u pacjentów z cGVHD opornym na steroidy
• Określenie skuteczności baricytynibu u pacjentów z cGVHD opornym na steroidy

Uprawnienia:

• Włączenie:

  • Wiek większy lub równy 18 lat
  • Umiarkowana lub ciężka cGVHD według kryteriów konsensusu NIH
  • Status wydajności Karnofsky'ego większy lub równy 50%
  • cGVHD, która nie reagowała na kortykosteroidy w dużych dawkach (prednizon w dawce 1,0 mg/kg/dobę przez co najmniej 1 tydzień lub prednizon w dawce 0,5 mg/kg/dobę lub 1 mg/kg co drugi dzień przez co najmniej 4 tygodnie) lub drugi -terapia liniowa (dowolna)
  • Otrzymywanie stabilnych lub zmniejszających się dawek terapii ogólnoustrojowej w ciągu ostatnich 4 tygodni w przypadku stosowania terapii ogólnoustrojowej z powodu cGVHD

• Wykluczenie:

  • Neutrofile <1,0x10^9/L, płytki krwi <50X10^9/L, kreatynina większa lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy lub oszacowanego klirensu kreatyniny <50 ml/min/1,73m^2 (wzór Cockrofta-Gaulta), stężenie aminotransferazy asparaginianowej lub aminotransferazy alaninowej w surowicy >3x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej co najmniej 1,5x GGN
  • Postępujący nowotwór złośliwy, niekontrolowana infekcja lub jakakolwiek dysfunkcja głównych narządów zgodnie z protokołem

Projekt:

• Jest to badanie fazy 1/2 mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności baricytynibu u pacjentów z cGVHD opornym na steroidy.
• Pacjenci będą początkowo leczeni baricitinibem w dawce 2 mg na dobę przez 12 tygodni. Jeśli odpowiedź po 12 tygodniach jest CR i nie było DLT, dawka pozostanie na poziomie 2 mg na dobę przez dodatkowe 12 tygodni, z pierwotną oceną odpowiedzi po 24 tygodniach całkowitego leczenia. Jeśli odpowiedzią jest PR lub stabilizacja choroby, dawka zostanie zwiększona do 4 mg na dobę przez dodatkowe 12 tygodni, z pierwotną oceną odpowiedzi po 24 tygodniach całkowitego leczenia. W przypadku progresji choroby w dowolnym momencie w ciągu pierwszych 12 tygodni, dawkę można w tym czasie zwiększyć do 4 mg na dobę, a leczenie będzie kontynuowane łącznie przez 24 tygodnie. Pacjenci będą mieli możliwość kontynuowania leczenia baricytynibem przez dodatkowe 6 miesięcy, jeśli będą tolerowani, jeśli choroba jest stabilna lub odpowiada na leczenie.
• Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa zostanie określony na podstawie częstości występowania, ciężkości i czasu trwania zdarzeń niepożądanych w oparciu o kryteria CTCAE v4. Ocena DLT będzie przeprowadzana co 2 tygodnie przez pierwsze 4 tygodnie każdego poziomu dawki. Następnie monitorowanie bezpieczeństwa będzie odbywać się co 4 tygodnie.
• Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności zostanie zdefiniowany jako odsetek ogólnej odpowiedzi po 24 tygodniach zgodnie z kryteriami konsensusu NIH (CR lub PR).
• Próbki krwi obwodowej będą pobierane przed leczeniem, po 2 tygodniach, 12 tygodniach, a następnie co 12 tygodni w celu oceny profili cytokin i komórkowych, fosforylacji STAT, potencjalnych biomarkerów przewlekłej GVHD. Badania farmakokinetyczne zostaną również przeprowadzone dla każdego poziomu dawki.
• We wstępnej analizie daremności, jeśli 0 z pierwszych 7 pacjentów włączonych do kohorty 1 odpowiedziało na leczenie po 12 tygodniach, wtedy druga kohorta pacjentów zostanie zaliczona do rozpoczęcia leczenia wyższą dawką (4 mg na dobę). W przeciwnym razie, jeśli 1 lub więcej z pierwszych 7 pacjentów odpowie na leczenie w kohorcie 1, wówczas 21 pacjentów kwalifikujących się do oceny zostanie poddanych leczeniu w kohorcie 1. Podobnie, jeśli wykorzystana zostanie druga kohorta i jeśli 0 z 7 pacjentów włączonych do tej drugiej kohorty odpowiedziało po 12 tygodniach, nie zostaną naliczeni kolejni pacjenci. W przeciwnym razie, jeśli 1 lub więcej z pierwszych 7 pacjentów odpowie na leczenie w kohorcie 2, wówczas 21 pacjentów kwalifikujących się do oceny zostanie poddanych leczeniu w kohorcie 2.
• Łącznie 21 ocenianych pacjentów zostanie włączonych odpowiednio do kohorty 1 lub 2, aby mieć 80% mocy do wykrycia wskaźnika odpowiedzi zgodnego z 30% i wykluczającego 10%, z jednostronnym poziomem istotności 0,10 dla kohorta. Zgodnie z zasadą wczesnego przerwania leczenia ze względów bezpieczeństwa, jeśli u 2/3 lub więcej pacjentów przy danym poziomie dawki wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, wymagająca zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia, dawka ta nie będzie następnie stosowana i dalsze zwiększanie dawki nie będzie miało miejsca.