Studie baricitinibu, inhibitoru JAK1/2, u chronického onemocnění štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk

Pozadí:

• Chronická reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD) je hlavní příčinou nerecidivující morbidity a mortality u osob po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (SCT).
• Přibližně 50 % pacientů s cGVHD má onemocnění refrakterní na systémové kortikosteroidy; v současné době neexistuje žádná standardní terapie druhé linie.
• Dráha JAK-STAT přenáší signální funkci několika zánětlivých cytokinů, které mají roli v GVHD (IFN-gama, IL-2, IL-6, IL-12).
• Myší modely prokázaly aktivitu inhibitorů JAK u reakce štěpu proti hostiteli.
• Baricitinib je silný a selektivní inhibitor JAK1 a JAK2, který prokázal protizánětlivé účinky a dobrý bezpečnostní profil u pacientů s revmatoidní artritidou, ale nebyl hodnocen u GVHD.

Cíle:

• Stanovit bezpečnost a snášenlivost baricitinibu u pacientů s cGVHD, který je odolný vůči steroidům
• Stanovit účinnost baricitinibu u pacientů s cGVHD, který je odolný vůči steroidům

Způsobilost:

• Zařazení:

  • Věk vyšší nebo rovný 18 letům
  • Střední nebo závažná cGVHD podle konsenzuálních kritérií NIH
  • Stav výkonu podle Karnofsky větší nebo roven 50 %
  • cGVHD, která nereagovala na vysoké dávky kortikosteroidů (prednison v dávce 1,0 mg/kg/den po dobu alespoň 1 týdne nebo prednison v dávce 0,5 mg/kg/den nebo 1 mg/kg každý druhý den po dobu alespoň 4 týdnů), nebo druhý - liniová terapie (jakákoli)
  • Příjem stabilních nebo postupně se snižujících dávek systémové léčby v předchozích 4 týdnech, pokud užíváte systémovou léčbu cGVHD

• Vyloučení:

  • Neutrofily <1,0x10^9/l, krevní destičky <50X10^9/l, kreatinin vyšší nebo roven 1,5násobku horní hranice normální nebo odhadované clearance kreatininu <50ml/min/1,73m^2 (Cockroft-Gaultův vzorec), koncentrace aspartátaminotransferázy nebo alaninaminotransferázy v séru > 3x ULN nebo celkový bilirubin vyšší nebo rovný 1,5x ULN
  • Progresivní malignita, nekontrolovaná infekce nebo jakákoli významná orgánová dysfunkce definovaná protokolem

Design:

• Toto je studie fáze 1/2 ke stanovení bezpečnosti a účinnosti baricitinibu u pacientů s cGVHD, který je odolný vůči steroidům.
• Pacienti budou zpočátku léčeni baricitinibem v dávce 2 mg denně po dobu 12 týdnů. Pokud je odpověď ve 12. týdnu CR a nedošlo k DLT, dávka zůstane na 2 mg denně po dobu dalších 12 týdnů s primárním hodnocením odpovědi po 24 týdnech celkové léčby. Pokud je odpovědí PR nebo stabilní onemocnění, dávka se zvýší na 4 mg denně po dobu dalších 12 týdnů, přičemž primární odpověď se vyhodnotí po 24 týdnech celkové léčby. Pokud dojde kdykoli během prvních 12 týdnů k progresi onemocnění, lze dávku zvýšit na 4 mg denně a pacienti budou pokračovat v léčbě celkem 24 týdnů. Pacienti budou mít možnost pokračovat v užívání baricitinibu po dobu dalších 6 měsíců podle tolerance, pokud mají stabilní nebo odpovídající onemocnění.
• Koprimární koncový bod bezpečnosti bude určen četností, závažností a trváním nežádoucích účinků na základě kritérií CTCAE v4. Hodnocení na DLT bude probíhat každé 2 týdny během prvních 4 týdnů každé úrovně dávky. Monitorování bezpečnosti bude poté probíhat každé 4 týdny.
• Koprimární cílový bod účinnosti bude definován jako míra celkové odpovědi po 24 týdnech podle konsenzuálních kritérií NIH (CR nebo PR).
• Vzorky periferní krve budou odebrány před léčbou, po 2 týdnech, po 12 týdnech a poté každých 12 týdnů, aby se vyhodnotily cytokinové a buněčné profily, fosforylace STAT, kandidátní chronické biomarkery GVHD. Farmakokinetické studie budou také provedeny pro každou dávkovou hladinu.
• V počáteční analýze marnosti, pokud 0 z prvních 7 pacientů zařazených do kohorty 1 reagovalo ve 12 týdnech, pak se nashromáždí 2. kohorta pacientů, kteří zahájí léčbu vyšší dávkou (4 mg denně). V opačném případě, pokud 1 nebo více z prvních 7 pacientů odpovídá v kohortě 1, pak bude v kohortě 1 léčeno 21 hodnotitelných pacientů. Podobně, pokud se použije druhá kohorta a pokud 0 ze 7 pacientů zařazených do této druhé kohorty reagovalo ve 12 týdnech, nebudou přibývat žádní další pacienti. V opačném případě, pokud 1 nebo více z prvních 7 pacientů odpovídá v kohortě 2, pak bude v kohortě 2 léčeno 21 hodnotitelných pacientů.
• Celkem 21 hodnotitelných pacientů bude zahrnuto do kohorty 1 nebo 2 podle potřeby, aby měli 80% schopnost detekovat míru odpovědi odpovídající 30% a vyloučit 10%, s jednostrannou hladinou významnosti 0,10 pro kohorta. Jako pravidlo pro včasné ukončení z důvodu bezpečnosti platí, že pokud 2/3 nebo více pacientů na jakékoli dané úrovni dávky zaznamená toxicitu omezující dávku vyžadující snížení nebo přerušení dávky, tato dávka se následně nepoužije a nedojde k žádné další eskalaci dávky.