Studie van baricitinib, een JAK1/2-remmer, bij chronische graft-versus-hostziekte na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie

Achtergrond:

• Chronische graft-versus-host-ziekte (cGVHD) is de belangrijkste oorzaak van non-recidief morbiditeit en mortaliteit bij personen na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (SCT).
• Ongeveer 50% van de patiënten met cGVHD heeft een ziekte die ongevoelig is voor systemische corticosteroïden; momenteel is er geen standaard tweedelijnsbehandeling.
• De JAK-STAT-route geeft de signaalfunctie door van verschillende inflammatoire cytokines die een rol spelen bij GVHD (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
• Muizenmodellen hebben de activiteit van JAK-remmers bij graft-versus-hostziekte aangetoond.
• Baricitinib is een krachtige en selectieve remmer van JAK1 en JAK2 die ontstekingsremmende effecten en een goed veiligheidsprofiel heeft aangetoond bij patiënten met reumatoïde artritis, maar is niet geëvalueerd bij GVHD.

Doelstellingen:

• Om de veiligheid en verdraagbaarheid van baricitinib te bepalen bij patiënten met cGVHD die refractair is voor steroïden
• Om de werkzaamheid van baricitinib te bepalen bij patiënten met cGVHD die ongevoelig zijn voor steroïden

Geschiktheid:

• opname:

  • Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
  • Matige of ernstige cGVHD volgens NIH-consensuscriteria
  • Prestatiestatus Karnofsky groter dan of gelijk aan 50%
  • cGVHD die niet reageerde op hoge doses corticosteroïden (prednison bij 1,0 mg/kg/dag gedurende ten minste 1 week of prednison bij 0,5 mg/kg/dag of 1 mg/kg om de andere dag gedurende ten minste 4 weken), of tweede -lijntherapie (willekeurig)
  • Stabiele of afbouwende doses systemische therapie ontvangen in de voorgaande 4 weken als u systemische therapie voor cGVHD gebruikt

• Uitsluiting:

  • Neutrofielen <1,0x10^9/L, bloedplaatjes <50X10^9/L, creatinine groter dan of gelijk aan 1,5 keer de bovengrens van normaal of geschatte creatinineklaring <50mL/min/1,73m^2 (Cockroft-Gault-formule), serumaspartaataminotransferase- of alanineaminotransferaseconcentratie >3x ULN of totaal bilirubine groter dan of gelijk aan 1,5x ULN
  • Progressieve maligniteit, ongecontroleerde infectie of een belangrijke orgaandisfunctie zoals gedefinieerd in het protocol

Ontwerp:

• Dit is een fase 1/2-studie om de veiligheid en werkzaamheid van baricitinib te bepalen bij patiënten met cGVHD die ongevoelig zijn voor steroïden.
• Patiënten zullen in eerste instantie gedurende 12 weken worden behandeld met 2 mg baricitinib per dag. Als de respons na 12 weken een CR is en er geen DLT is geweest, blijft de dosis 2 mg per dag gedurende nog eens 12 weken, met de beoordeling van de primaire respons na 24 weken totale behandeling. Als de respons een PR of stabiele ziekte is, wordt de dosis gedurende nog eens 12 weken verhoogd tot 4 mg per dag, met de beoordeling van de primaire respons na 24 weken totale behandeling. Als er op enig moment binnen de eerste 12 weken progressie van de ziekte optreedt, kan de dosis op dat moment worden verhoogd tot 4 mg per dag, waarna de behandeling in totaal 24 weken duurt. Patiënten zullen de optie hebben om baricitinib gedurende nog eens 6 maanden voort te zetten, zoals verdragen wordt, als ze een stabiele of reagerende ziekte hebben.
• Het co-primaire eindpunt van veiligheid zal worden bepaald door het aantal, de ernst en de duur van bijwerkingen op basis van de CTCAE v4-criteria. Beoordeling voor DLT's vindt elke 2 weken plaats tijdens de eerste 4 weken van elk dosisniveau. Daarna vindt er elke 4 weken een veiligheidsmonitoring plaats.
• Het co-primaire eindpunt van de werkzaamheid zal worden gedefinieerd als het totale responspercentage na 24 weken volgens de NIH-consensuscriteria (CR of PR).
• Perifere bloedmonsters zullen voorafgaand aan de behandeling, na 2 weken, na 12 weken en daarna elke 12 weken worden verzameld om cytokine- en cellulaire profielen, STAT-fosforylering en kandidaat-chronische GVHD-biomarkers te evalueren. Farmacokinetische studies zullen ook worden uitgevoerd op elk dosisniveau.
• In een initiële futiliteitsanalyse, als 0 van de eerste 7 patiënten in cohort 1 na 12 weken hebben gereageerd, zal een 2e cohort patiënten worden opgebouwd om de behandeling met de hogere dosis (4 mg per dag) te starten. Anders, als 1 of meer van de eerste 7 patiënten in cohort 1 reageren, worden 21 evalueerbare patiënten in cohort 1 behandeld. Evenzo, als het tweede cohort wordt gebruikt en als 0 van de 7 patiënten die zijn ingeschreven in dit tweede cohort na 12 weken hebben gereageerd, worden er geen nieuwe patiënten meer toegevoegd. Anders, als 1 of meer van de eerste 7 patiënten reageren in cohort 2, zullen 21 evalueerbare patiënten worden behandeld in cohort 2.
• In totaal zullen 21 evalueerbare patiënten worden opgenomen in cohort 1 of 2, naargelang het geval, om 80% power te hebben om een ​​responspercentage te detecteren dat consistent is met 30% en 10% uitsluit, met een eenzijdig significantieniveau van 0,10 voor het cohort. Als veiligheidsregel geldt: als 2/3 of meer patiënten bij een bepaald dosisniveau een dosisbeperkende toxiciteit ervaren die dosisverlaging of stopzetting vereist, zal die dosis daarna niet meer worden gebruikt en zal er geen verdere dosisverhoging plaatsvinden.