Estudio de baricitinib, un inhibidor de JAK1/2, en la enfermedad crónica de injerto contra huésped después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

Fondo:

• La enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD, por sus siglas en inglés) es la causa principal de morbilidad y mortalidad sin recaída en personas después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (SCT, por sus siglas en inglés).
• Aproximadamente el 50% de los pacientes con cGVHD tienen enfermedad refractaria a los corticosteroides sistémicos; actualmente, no existe una terapia estándar de segunda línea.
• La vía JAK-STAT transmite la función de señalización de varias citoquinas inflamatorias que tienen un papel en la GVHD (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
• Los modelos murinos han demostrado la actividad de los inhibidores de JAK en la enfermedad de injerto contra huésped.
• Baricitinib es un inhibidor potente y selectivo de JAK1 y JAK2 que ha demostrado efectos antiinflamatorios y un buen perfil de seguridad en pacientes con artritis reumatoide, pero no ha sido evaluado en GVHD.

Objetivos:

• Determinar la seguridad y tolerabilidad de baricitinib en pacientes con cGVHD que es refractario a los esteroides
• Determinar la eficacia de baricitinib en pacientes con EICHc refractaria a esteroides

Elegibilidad:

• Inclusión:

  • Edad mayor o igual a 18 años
  • EICHc moderada o grave según los criterios de consenso del NIH
  • Estado funcional de Karnofsky mayor o igual al 50%
  • cGVHD que no respondió a dosis altas de corticosteroides (prednisona a 1,0 mg/kg/día durante al menos 1 semana o prednisona a 0,5 mg/kg/día o 1 mg/kg en días alternos durante al menos 4 semanas), o segundo -terapia de línea (cualquiera)
  • Recibir dosis estables o decrecientes de terapia sistémica en las 4 semanas anteriores si toma terapia sistémica para cGVHD

• Exclusión:

  • Neutrófilos <1.0x10^9/L, plaquetas <50X10^9/L, creatinina mayor o igual a 1.5 veces el límite superior del aclaramiento de creatinina normal o estimado <50mL/min/1.73m^2 (fórmula de Cockroft-Gault), concentración sérica de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa >3x ULN o bilirrubina total mayor o igual a 1,5x ULN
  • Neoplasia maligna progresiva, infección no controlada o cualquier disfunción orgánica importante según lo definido por el protocolo

Diseño:

• Este es un ensayo de fase 1/2 para determinar la seguridad y la eficacia de baricitinib en pacientes con cGVHD refractario a los esteroides.
• Los pacientes serán tratados inicialmente con baricitinib a razón de 2 mg al día durante 12 semanas. Si la respuesta a las 12 semanas es una RC y no ha habido DLT, la dosis se mantendrá en 2 mg diarios durante 12 semanas adicionales, con la evaluación de la respuesta primaria a las 24 semanas de tratamiento total. Si la respuesta es una RP o una enfermedad estable, la dosis se aumentará a 4 mg diarios durante 12 semanas adicionales, con la evaluación de la respuesta primaria a las 24 semanas de tratamiento total. Si hay progresión de la enfermedad en cualquier momento dentro de las primeras 12 semanas, la dosis se puede aumentar a 4 mg diarios en ese momento, y los pacientes continuarán durante un total de 24 semanas de tratamiento. Los pacientes tendrán la opción de continuar con baricitinib durante 6 meses adicionales según lo toleren si tienen una enfermedad estable o que responda.
• El criterio de valoración coprimario de seguridad estará determinado por la tasa, la gravedad y la duración de los eventos adversos según los criterios CTCAE v4. La evaluación de DLT se realizará cada 2 semanas durante las primeras 4 semanas de cada nivel de dosis. El monitoreo de seguridad ocurrirá cada 4 semanas a partir de entonces.
• El criterio de valoración coprimario de eficacia se definirá como la tasa de respuesta general a las 24 semanas según los criterios de consenso del NIH (CR o PR).
• Se recolectarán muestras de sangre periférica antes del tratamiento, a las 2 semanas, a las 12 semanas y cada 12 semanas a partir de entonces para evaluar los perfiles celulares y de citoquinas, la fosforilación STAT, los biomarcadores candidatos de GVHD crónica. También se realizarán estudios farmacocinéticos en cada nivel de dosis.
• En un análisis de inutilidad inicial, si 0 de los primeros 7 pacientes inscritos en la cohorte 1 han respondido a las 12 semanas, se acumulará una segunda cohorte de pacientes para comenzar el tratamiento con la dosis más alta (4 mg diarios). De lo contrario, si 1 o más de los primeros 7 pacientes responden en la cohorte 1, entonces 21 pacientes evaluables serán tratados en la cohorte 1. De manera similar, si se utiliza la segunda cohorte y 0 de los 7 pacientes inscritos en esta segunda cohorte han respondido a las 12 semanas, no se acumularán más pacientes. De lo contrario, si 1 o más de los primeros 7 pacientes responden en la cohorte 2, entonces 21 pacientes evaluables serán tratados en la cohorte 2.
• Se inscribirá un total de 21 pacientes evaluables en la cohorte 1 o 2, según corresponda, para tener un poder del 80 % para detectar una tasa de respuesta consistente con el 30 % y descartar el 10 %, con un nivel de significación unilateral de 0,10 para la cohorte. Como regla de interrupción temprana por seguridad, si 2/3 o más pacientes en cualquier nivel de dosis dado experimentan una toxicidad limitante de la dosis que requiere una reducción o interrupción de la dosis, esa dosis no se utilizará posteriormente y no se realizará un aumento de la dosis adicional.