Studie av Baricitinib, en JAK1/2-hämmare, vid kronisk graft-versus-värdsjukdom efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation

Bakgrund:

• Kronisk graft-versus-host-sjukdom (cGVHD) är den främsta orsaken till icke-återfallssjuklighet och mortalitet hos personer efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (SCT).
• Ungefär 50 % av patienterna med cGVHD har sjukdomsrefraktära mot systemiska kortikosteroider; för närvarande finns det ingen standardmässig andrahandsterapi.
• JAK-STAT-vägen vidarebefordrar signalfunktionen hos flera inflammatoriska cytokiner som har en roll i GVHD (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
• Murina modeller har visat aktivitet av JAK-hämmare vid transplantat-mot-värd-sjukdom.
• Baricitinib är en potent och selektiv hämmare av JAK1 och JAK2 som har visat antiinflammatoriska effekter och en god säkerhetsprofil hos patienter med reumatoid artrit, men som inte har utvärderats vid GVHD.

Mål:

• För att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av baricitinib hos patienter med cGVHD som är refraktär mot steroider
• För att bestämma effekten av baricitinib hos patienter med cGVHD som är refraktär mot steroider

Behörighet:

• Inkludering:

  • Ålder högre än eller lika med 18 år
  • Måttlig eller svår cGVHD enligt NIH konsensuskriterier
  • Karnofsky prestandastatus större än eller lika med 50 %
  • cGVHD som inte svarade på högdos kortikosteroider (prednison vid 1,0 mg/kg/dag i minst 1 vecka eller prednison vid 0,5 mg/kg/dag eller 1 mg/kg varannan dag i minst 4 veckor), eller andra -linjeterapi (vilken som helst)
  • Får stabila eller minskande doser av systemisk terapi under de föregående 4 veckorna om du tar systemisk terapi för cGVHD

• Uteslutning:

  • Neutrofiler <1,0x10^9/L, trombocyter <50X10^9/L, kreatinin större än eller lika med 1,5 gånger den övre gränsen för normalt eller beräknat kreatininclearance <50mL/min/1,73m^2 (Cockroft-Gault-formel), serumaspartataminotransferas- eller alaninaminotransferaskoncentration >3x ULN eller totalt bilirubin större än eller lika med 1,5x ULN
  • Progressiv malignitet, okontrollerad infektion eller någon större organdysfunktion enligt definitionen i protokollet

Design:

• Detta är en fas 1/2-studie för att fastställa säkerheten och effekten av baricitinib hos patienter med cGVHD som är refraktär mot steroider.
• Patienterna kommer initialt att behandlas med baricitinib vid 2 mg dagligen i 12 veckor. Om svaret vid 12 veckor är en CR och det inte har förekommit någon DLT, kommer dosen att ligga kvar på 2 mg dagligen i ytterligare 12 veckor, med den primära svarsbedömningen vid 24 veckors total behandling. Om svaret är en PR eller stabil sjukdom, kommer dosen att ökas till 4 mg dagligen i ytterligare 12 veckor, med den primära svarsbedömningen efter 24 veckors total behandling. Om sjukdomen fortskrider någon gång inom de första 12 veckorna kan dosen ökas till 4 mg dagligen vid den tidpunkten, och patienterna kommer att fortsätta under totalt 24 veckors behandling. Patienter kommer att ha möjlighet att fortsätta med baricitinib i ytterligare 6 månader som tolereras om de har en stabil eller svarande sjukdom.
• Den co-primära endpointen för säkerhet kommer att bestämmas av hastighet, svårighetsgrad och varaktighet av biverkningar baserat på CTCAE v4-kriterier. Bedömning av DLT kommer att ske varannan vecka under de första fyra veckorna av varje dosnivå. Säkerhetsövervakning kommer därefter att ske var 4:e vecka.
• Det co-primära effektmåttet kommer att definieras som graden av totalt svar efter 24 veckor per NIH konsensuskriterier (CR eller PR).
• Perifera blodprover kommer att samlas in före behandling, vid 2 veckor, vid 12 veckor och var 12:e vecka därefter för att utvärdera cytokin- och cellulära profiler, STAT-fosforylering, kandidater för kroniska GVHD-biomarkörer. Farmakokinetiska studier kommer också att utföras vid varje dosnivå.
• I en initial meningslöshetsanalys, om 0 av de första 7 patienterna som inkluderades i kohort 1 har svarat vid 12 veckor, kommer en andra kohort av patienter att samlas in för att påbörja behandlingen med den högre dosen (4 mg dagligen). Annars, om 1 eller flera av de första 7 patienterna svarar i kohort 1, kommer 21 utvärderbara patienter att behandlas i kohort 1. På liknande sätt, om den andra kohorten används, och om 0 av de 7 patienterna som ingår i denna andra kohort har svarat vid 12 veckor, kommer inga ytterligare patienter att samlas in. Annars, om 1 eller fler av de första 7 patienterna svarar i kohort 2, kommer 21 utvärderbara patienter att behandlas i kohort 2.
• Totalt 21 utvärderbara patienter kommer att inkluderas i antingen kohort 1 eller 2 beroende på vad som är lämpligt, för att ha 80 % förmåga att upptäcka en svarsfrekvens som överensstämmer med 30 % och utesluta 10 %, med en ensidig signifikansnivå på 0,10 för kohorten. Som en tidig stoppregel för säkerheten, om 2/3 eller fler patienter vid en given dosnivå upplever en dosbegränsande toxicitet som kräver dosreduktion eller avbrytande av behandlingen, kommer den dosen inte att användas senare och ingen ytterligare dosökning kommer att ske.