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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02759731
Étude du baricitinib, un inhibiteur de JAK1/2, dans la maladie chronique du greffon contre l'hôte après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
Une étude de phase 1/2 sur le baricitinib, un inhibiteur de JAK1/2, dans la maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT)
Arrière-plan:
La maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) peut affecter les personnes qui ont subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques à l'aide de cellules de donneurs. C'est souvent mortel. Il est généralement traité avec de fortes doses de stéroïdes. Mais cela n'aide qu'environ la moitié des gens à long terme. Les chercheurs veulent voir si un médicament appelé baricitinib peut aider les personnes atteintes de cGVHD qui n'ont pas répondu au traitement. Le médicament inhibe les protéines impliquées dans la communication dans le système immunitaire. Ces protéines peuvent jouer un rôle dans la cGVHD et d'autres maladies inflammatoires.
Objectifs:
Tester l'innocuité et l'efficacité du baricitinib chez les personnes atteintes de cGVHD qui n'ont pas répondu au traitement.
Admissibilité:
Adultes de 18 ans et plus atteints de cGVHD qui n'ont pas répondu au traitement.
Conception:
Les participants seront sélectionnés avec des antécédents médicaux, un examen physique et des analyses de sang et d'urine. Ils subiront des tests pulmonaires et cardiaques et des scanners thoraciques.
Visite de référence : les participants auront :
Antécédents médicaux
Examen physique
Des analyses de sang
Tests pour les maladies infectieuses
Évaluations de la peau, des yeux et des dents
Évaluations en réadaptation et en médecine du travail
Photos de toutes les lésions
Évaluation gynécologique (femmes)
L'étude se déroulera en cycles de 28 jours. Les participants prendront le médicament à l'étude par voie orale tous les jours pendant 3 cycles. Certains le prendront pendant 3 ou 6 cycles de plus.
Les participants auront quelques visites au cours de chaque cycle. Ils répéteront certains tests précédents. Ils peuvent également avoir des scans et des questionnaires.
Les participants auront une visite lorsqu'ils arrêtent de prendre le médicament et une autre 3 mois plus tard. Ils répéteront quelques tests d'étude. Ils auront des appels de suivi pendant 2 ans.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
- La maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) est la principale cause de morbidité et de mortalité sans rechute chez les personnes après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (SCT).
- Environ 50 % des patients atteints de GVHDc ont une maladie réfractaire aux corticostéroïdes systémiques ; actuellement, il n'existe pas de traitement standard de deuxième intention.
- La voie JAK-STAT relaie la fonction de signalisation de plusieurs cytokines inflammatoires qui ont un rôle dans la GVHD (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
- Des modèles murins ont démontré l'activité des inhibiteurs de JAK dans la maladie du greffon contre l'hôte.
- Le baricitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de JAK1 et JAK2 qui a démontré des effets anti-inflammatoires et un bon profil de sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, mais n'a pas été évalué dans la GVHD.
Objectifs:
- Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du baricitinib chez les patients atteints de GVHDc réfractaire aux stéroïdes
- Déterminer l'efficacité du baricitinib chez les patients atteints de GVHDc réfractaire aux stéroïdes
Admissibilité:
Inclusion:
- Âge supérieur ou égal à 18 ans
- GVHDc modérée ou sévère selon les critères de consensus des NIH
- Statut de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 50 %
- cGVHD qui n'a pas répondu aux corticostéroïdes à forte dose (prednisone à 1,0 mg/kg/jour pendant au moins 1 semaine ou prednisone à 0,5 mg/kg/jour ou 1 mg/kg tous les deux jours pendant au moins 4 semaines), ou deuxième -thérapie en ligne (n'importe laquelle)
- Recevoir des doses stables ou décroissantes de traitement systémique au cours des 4 semaines précédentes si vous suivez un traitement systémique pour la cGVHD
Exclusion:
- Neutrophiles <1,0x10^9/L, plaquettes <50X10^9/L, créatinine supérieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la clairance normale ou estimée de la créatinine <50mL/min/1,73m^2 (formule Cockroft-Gault), concentration sérique d'aspartate aminotransférase ou d'alanine aminotransférase > 3x LSN ou bilirubine totale supérieure ou égale à 1,5x LSN
- Tumeur maligne progressive, infection non contrôlée ou tout dysfonctionnement d'un organe majeur tel que défini par le protocole
Conception:
- Il s'agit d'un essai de phase 1/2 visant à déterminer l'innocuité et l'efficacité du baricitinib chez les patients atteints de cGVHD réfractaire aux stéroïdes.
- Les patients seront initialement traités avec du baricitinib à raison de 2 mg par jour pendant 12 semaines. Si la réponse à 12 semaines est une RC et qu'il n'y a pas eu de DLT, la dose sera maintenue à 2 mg par jour pendant 12 semaines supplémentaires, avec l'évaluation de la réponse principale à 24 semaines de traitement total. Si la réponse est une RP ou une maladie stable, la dose sera augmentée à 4 mg par jour pendant 12 semaines supplémentaires, avec l'évaluation de la réponse primaire à 24 semaines de traitement total. S'il y a progression de la maladie à tout moment au cours des 12 premières semaines, la dose peut être augmentée à 4 mg par jour à ce moment-là, et les patients continueront pendant un total de 24 semaines de traitement. Les patients auront la possibilité de continuer le baricitinib pendant 6 mois supplémentaires selon la tolérance s'ils ont une maladie stable ou qui répond.
- Le co-critère d'évaluation principal de l'innocuité sera déterminé par le taux, la gravité et la durée des événements indésirables sur la base des critères CTCAE v4. L'évaluation des DLT aura lieu toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines de chaque niveau de dose. La surveillance de la sécurité aura lieu toutes les 4 semaines par la suite.
- Le co-critère principal d'évaluation de l'efficacité sera défini comme le taux de réponse globale à 24 semaines selon les critères consensuels des NIH (RC ou RP).
- Des échantillons de sang périphérique seront prélevés avant le traitement, à 2 semaines, à 12 semaines et toutes les 12 semaines par la suite pour évaluer les profils de cytokines et cellulaires, la phosphorylation STAT, les biomarqueurs candidats de la GVHD chronique. Des études pharmacocinétiques seront également réalisées à chaque niveau de dose.
- Dans une analyse de futilité initiale, si 0 des 7 premiers patients inscrits dans la cohorte 1 ont répondu à 12 semaines, alors une 2e cohorte de patients sera constituée pour commencer le traitement à la dose la plus élevée (4 mg par jour). Sinon, si 1 ou plusieurs des 7 premiers patients répondent dans la cohorte 1, alors 21 patients évaluables seront traités dans la cohorte 1. De même, si la seconde cohorte est utilisée, et si 0 des 7 patients inclus dans cette seconde cohorte ont répondu à 12 semaines, alors aucun autre patient ne sera comptabilisé. Sinon, si 1 ou plusieurs des 7 premiers patients répondent dans la cohorte 2, alors 21 patients évaluables seront traités dans la cohorte 2.
- Un total de 21 patients évaluables seront inscrits dans la cohorte 1 ou 2, selon le cas, afin d'avoir une puissance de 80 % pour détecter un taux de réponse compatible avec 30 % et excluant 10 %, avec un niveau de signification unilatéral de 0,10 pour la cohorte. En tant que règle d'arrêt précoce pour des raisons de sécurité, si 2/3 des patients ou plus à un niveau de dose donné présentent une toxicité limitant la dose nécessitant une réduction ou un arrêt de la dose, cette dose ne sera pas utilisée par la suite et aucune autre augmentation de la dose n'aura lieu.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
-CRITÈRE D'INTÉGRATION:
- GVHDc modérée ou sévère (après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques) diagnostiquée et stadifiée selon les critères du NIH. Les réponses aux inhibiteurs de JAK n'ont pas été limitées à des organes spécifiques, de sorte que toute atteinte d'organe est éligible.
- Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné que des données de dosage ou d'effets indésirables inadéquates sont actuellement disponibles sur l'utilisation du baricitinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
- Score de performance de Karnofsky> 50 %
- GVHD chronique qui n'a pas répondu aux corticostéroïdes à forte dose (prednisone à 1,0 mg/kg/jour pendant au moins 1 semaine ou prednisone à 0,5 mg/kg/jour ou 1 mg/kg tous les deux jours pendant au moins 4 semaines), ou traitement de deuxième ligne (tout).
- Si le patient prend un traitement systémique pour la cGVHD au moment de l'inscription, il doit recevoir des doses stables ou décroissantes au cours des 4 semaines précédentes.
Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mcL
nombre absolu de lymphocytes supérieur ou égal à 500/mcL
plaquettes supérieures ou égales à 50 000/mcL
hémoglobine supérieure ou égale à 9 g/dL
bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf en cas d'antécédents connus de maladie de Gilbert
AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
- Créatinine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ou :
clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 mL/min/1,73 m^2. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.
- La tumeur maligne primitive pour laquelle le patient a reçu une greffe est stable depuis 3 mois avant l'inscription à l'étude.
- Les effets du baricitinib sur le développement fœtal humain sont inconnus. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser 2 formes efficaces de contraception (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 7 jours après l'exposition au médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, ou si la partenaire d'un homme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'il participe à cette étude, elle doit en informer son médecin traitant. immédiatement.
- Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- L'immunosuppression systémique ou le traitement systémique de la cGVHD a débuté au cours des 4 semaines précédentes.
- Hypersensibilité aux inhibiteurs de JAK.
- Toute condition médicale grave au cours des 4 semaines précédentes qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques non contrôlées, lésion rénale aiguë ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
- Infection non contrôlée, y compris infection active par le VIH-1, l'hépatite B (VHB) et/ou l'hépatite C (VHC) (charge virale positive pour le VHB ou le VHC dans le cadre d'un anticorps anti-VHB ou d'un anticorps de surface ou d'un anticorps anti-VHC). Les antécédents de VHB ou de VHC sont autorisés s'il n'y a pas d'infection virale non contrôlée. Étant donné que l'agent de l'étude peut avoir un impact sur la réponse aux infections, les patients présentant une infection virale active sont exclus.
- Malignité récidivante ou évolutive nécessitant un traitement anticancéreux.
- Autre cancer sauf celui pour lequel la greffe a été effectuée moins de 2 ans avant l'entrée dans l'étude, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
- Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
- Score pulmonaire NIH 3.
- Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets tératogènes du baricitinib sont inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le baricitinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec cet agent.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: Baricitinib
Bras unique, augmentation de dose intra-patient. Bras 1 (dose initiale) -Baricitinib commençant à une dose de 2 mg par jour pendant 12 semaines. Si la réponse à 12 semaines est une réponse complète (RC) et qu'il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose (DLT), la dose restera à 2 mg par jour pendant 12 semaines supplémentaires. Bras 2 (augmentation de la dose) - Si la réponse est une réponse partielle (RP) ou une maladie stable (de la cohorte 1), la dose sera augmentée à 4 mg par jour pendant 12 semaines supplémentaires. S'il y a eu un DLT au cours des 4 premières semaines, la dose sera réduite à 2 mg par jour. Chaque participant est exposé aux deux niveaux de dose (à l'exception des participants qui ont développé une toxicité ou une maladie évolutive qui les a amenés à interrompre l'étude plus tôt avant de pouvoir subir l'augmentation de dose selon le protocole à 12 semaines). |
Cycle=28 jours : Baricitinib : 1 mg-4 mg par voie orale (PO) tous les jours (QD)
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Phase 1 : Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: À partir de chaque niveau de dose d'initiation, toutes les 2 semaines jusqu'aux 4 premières semaines de chaque dose
|
Le DLT est défini comme tout événement indésirable non hématologique de grade ≥ 3 ou hématologique de grade ≥ 4, ou hémoglobine < 6,5 g/dL, dans les 4 semaines suivant le début de tout niveau de dose (1 mg, 2 mg ou 4 mg), à l'exception de ceux qui sont clairement et incontestablement dû à des causes extérieures.
Les événements indésirables ont été évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Le grade 3 est sévère.
Le grade 4 met la vie en danger.
|
À partir de chaque niveau de dose d'initiation, toutes les 2 semaines jusqu'aux 4 premières semaines de chaque dose
|
Phase 2 : Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et/ou non graves de grades 3, 4 et/ou 5 dus au médicament
Délai: toutes les 4 semaines jusqu'à la fin des études (jusqu'à 48 semaines)
|
Les événements indésirables ont été évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Le grade 3 est sévère.
Le grade 4 met la vie en danger.
Et le grade 5 correspond au décès lié à un événement indésirable.
|
toutes les 4 semaines jusqu'à la fin des études (jusqu'à 48 semaines)
|
Phase 2 : Réponse globale à 24 semaines
Délai: 24 semaines
|
La réponse a été évaluée selon les critères de réponse à la maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) des National Institutes of Health (NIH).
La réponse complète (RC) est définie comme la résolution de toutes les manifestations dans chaque organe ou site.
La réponse partielle (RP) est définie comme une amélioration d'au moins 1 organe ou site sans progression dans aucun autre organe ou site.
Absence de réponse, y compris une réponse inchangée et mitigée et une progression de la maladie.
La réponse mixte est une CR ou une PR dans au moins 1 organe accompagnée d'une progression dans un autre organe.
Les résultats qui ne répondent pas aux critères de RC, de RP, de progression de la maladie ou de réponse mixte restent inchangés.
La progression de la maladie est un changement dans les manifestations dans chaque organe ou site qui ne répond pas aux critères de RC, PR, réponse mixte, inchangé ou absence de réponse.
|
24 semaines
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Phases 1 et 2 : Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et/ou non graves évalués par les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE v4.0)
Délai: Date de signature du consentement au traitement à 30 jours d'arrêt du médicament à l'étude, environ 73 mois et 28 jours.
|
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et/ou non graves évalués par les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0).
Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable.
Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne le décès, une expérience médicamenteuse potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/une anomalie congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour éviter l'un des résultats mentionnés précédemment.
|
Date de signature du consentement au traitement à 30 jours d'arrêt du médicament à l'étude, environ 73 mois et 28 jours.
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Steven Z Pavletic, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 160094
- 16-C-0094
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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