Estudo do Baricitinibe, um Inibidor JAK1/2, na Doença Crônica do Enxerto Contra o Hospedeiro Após Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas

Fundo:

• A doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD) é a principal causa de morbidade e mortalidade sem recaída em pessoas após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (SCT).
• Aproximadamente 50% dos pacientes com cGVHD apresentam doença refratária aos corticosteroides sistêmicos; atualmente, não há terapia padrão de segunda linha.
• A via JAK-STAT retransmite a função de sinalização de várias citocinas inflamatórias que têm um papel na GVHD (IFN-gama, IL-2, IL-6, IL-12).
• Modelos murinos demonstraram atividade de inibidores de JAK na doença do enxerto contra o hospedeiro.
• O baricitinibe é um inibidor potente e seletivo de JAK1 e JAK2 que demonstrou efeitos anti-inflamatórios e um bom perfil de segurança em pacientes com artrite reumatoide, mas não foi avaliado na DECH.

Objetivos.

• Determinar a segurança e tolerabilidade de baricitinibe em pacientes com cGVHD refratário a esteróides
• Determinar a eficácia de baricitinibe em pacientes com cGVHD refratário a esteróides

Elegibilidade:

• Inclusão:

  • Idade maior ou igual a 18 anos
  • DECH moderada ou grave de acordo com os critérios de consenso do NIH
  • Status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 50%
  • cGVHD que não respondeu a altas doses de corticosteroides (prednisona a 1,0 mg/kg/dia por pelo menos 1 semana ou prednisona a 0,5 mg/kg/dia ou 1 mg/kg em dias alternados por pelo menos 4 semanas) ou segundo terapia em linha (qualquer)
  • Recebendo doses estáveis ​​ou diminuindo de terapia sistêmica nas 4 semanas anteriores se estiver tomando terapia sistêmica para cGVHD

• Exclusão:

  • Neutrófilos <1,0x10^9/L, plaquetas <50X10^9/L, creatinina maior ou igual a 1,5 vezes o limite superior da depuração de creatinina normal ou estimada <50mL/min/1,73m^2 (fórmula Cockroft-Gault), concentração sérica de aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase >3x LSN ou bilirrubina total maior ou igual a 1,5x LSN
  • Malignidade progressiva, infecção descontrolada ou qualquer disfunção importante de órgão, conforme definido pelo protocolo

Projeto:

• Este é um estudo de Fase 1/2 para determinar a segurança e eficácia do baricitinibe em pacientes com cGVHD refratário a esteróides.
• Os pacientes serão inicialmente tratados com baricitinibe na dose de 2 mg por dia durante 12 semanas. Se a resposta em 12 semanas for um CR e não houver um DLT, a dose será mantida em 2 mg por dia por mais 12 semanas, com a avaliação da resposta primária em 24 semanas de tratamento total. Se a resposta for uma RP ou doença estável, a dose será aumentada para 4 mg por dia por mais 12 semanas, com avaliação da resposta primária em 24 semanas de tratamento total. Se houver progressão da doença a qualquer momento nas primeiras 12 semanas, a dose pode ser aumentada para 4 mg diários nesse período, e os pacientes continuarão por um total de 24 semanas de tratamento. Os pacientes terão a opção de continuar com o baricitinibe por mais 6 meses conforme tolerado se tiverem doença estável ou respondendo.
• O endpoint co-primário de segurança será determinado pela taxa, gravidade e duração dos eventos adversos com base nos critérios CTCAE v4. A avaliação para DLTs ocorrerá a cada 2 semanas durante as primeiras 4 semanas de cada nível de dose. O monitoramento de segurança ocorrerá a cada 4 semanas a partir de então.
• O endpoint coprimário de eficácia será definido como a taxa de resposta geral em 24 semanas de acordo com os critérios de consenso do NIH (CR ou PR).
• Amostras de sangue periférico serão coletadas antes do tratamento, em 2 semanas, em 12 semanas e a cada 12 semanas a partir de então para avaliar citocinas e perfis celulares, fosforilação STAT, candidatos a biomarcadores crônicos de GVHD. Estudos farmacocinéticos também serão realizados em cada nível de dose.
• Em uma análise de futilidade inicial, se 0 dos primeiros 7 pacientes inscritos na coorte 1 responderem em 12 semanas, uma segunda coorte de pacientes será formada para iniciar o tratamento com a dose mais alta (4 mg diários). Caso contrário, se 1 ou mais dos primeiros 7 pacientes responderem na coorte 1, então 21 pacientes avaliáveis ​​serão tratados na coorte 1. Da mesma forma, se a segunda coorte for usada e se 0 dos 7 pacientes inscritos nesta segunda coorte responderem em 12 semanas, nenhum paciente adicional será acumulado. Caso contrário, se 1 ou mais dos primeiros 7 pacientes responderem na coorte 2, então 21 pacientes avaliáveis ​​serão tratados na coorte 2.
• Um total de 21 pacientes avaliáveis ​​será inscrito na coorte 1 ou 2 conforme apropriado, a fim de ter 80% de poder para detectar uma taxa de resposta consistente com 30% e excluir 10%, com um nível de significância unilateral de 0,10 para a coorte. Como regra de interrupção precoce para segurança, se 2/3 ou mais pacientes em qualquer nível de dose apresentarem uma toxicidade limitante da dose que exija redução ou descontinuação da dose, essa dose não será usada subsequentemente e nenhum escalonamento adicional ocorrerá.