同種造血幹細胞移植後の慢性移植片対宿主病における JAK1/2 阻害剤であるバリシチニブの研究

バックグラウンド：

• 慢性移植片対宿主病 (cGVHD) は、同種造血幹細胞移植 (SCT) 後の非再発罹患率および死亡率の主な原因です。
• cGVHD 患者の約 50% は、全身性コルチコステロイドに抵抗性の疾患を持っています。現在、標準的な二次治療はありません。
• JAK-STAT 経路は、GVHD (IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-12) に関与するいくつかの炎症性サイトカインのシグナル伝達機能を中継します。
• マウスモデルは、移植片対宿主病におけるJAK阻害剤の活性を示しています。
• バリシチニブは JAK1 および JAK2 の強力かつ選択的な阻害剤であり、関節リウマチ患者において抗炎症効果と良好な安全性プロファイルを示していますが、GVHD では評価されていません。

目的:

• ステロイドに抵抗性のcGVHD患者におけるバリシチニブの安全性と忍容性を判断する
• ステロイドに抵抗性のcGVHD患者におけるバリシチニブの有効性を判断する

資格:

• 含まれるもの:

  • 18歳以上
  • NIH コンセンサス基準による中等度または重度の cGVHD
  • Karnofskyのパフォーマンスステータスが50%以上
  • 高用量コルチコステロイド（1.0mg/kg/日のプレドニゾンを少なくとも1週間、またはプレドニゾンを0.5mg/kg/日または1mg/kgを隔日で少なくとも4週間）に反応しなかったcGVHD、または2番目-ライン療法（任意）
  • -cGVHDの全身療法を受けている場合、過去4週間に全身療法の安定または漸減用量を受け取っている

• 除外：

  • 好中球 <1.0x10^9/L、血小板 <50X10^9/L、クレアチニンが正常または推定クレアチニンクリアランスの上限の 1.5 倍以上 <50mL/分/1.73m^2 (Cockroft-Gault式)、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度> 3x ULNまたは総ビリルビンが1.5x ULN以上
  • -進行性悪性腫瘍、制御されていない感染症、またはプロトコルで定義されている主要な臓器機能障害

デザイン：

• これは、ステロイドに抵抗性の cGVHD 患者におけるバリシチニブの安全性と有効性を判断するための第 1/2 相試験です。
• 患者は、最初にバリシチニブを 1 日 2 mg で 12 週間投与されます。 12 週間での応答が CR であり、DLT が発生していない場合、用量はさらに 12 週間 1 日 2 mg のままであり、一次応答評価は全治療の 24 週間で行われます。 反応がPRまたは安定した疾患である場合、用量はさらに12週間、1日4mgに増量され、一次反応評価は全治療の24週間で行われます。 最初の 12 週間以内に疾患の進行が見られた場合は、その時点で 1 日 4 mg に増量することができ、患者は合計 24 週間の治療を継続します。 患者は、病状が安定しているか反応している場合、忍容性に応じてさらに 6 か月間バリシチニブを継続することができます。
• 安全性の共同主要評価項目は、CTCAE v4 基準に基づく有害事象の発生率、重症度、期間によって決定されます。 DLTの評価は、各用量レベルの最初の4週間、2週間ごとに行われます。 その後、4週間ごとに安全監視が行われます。
• 有効性の共同主要評価項目は、NIH コンセンサス基準 (CR または PR) による 24 週間での全体的な応答率として定義されます。
• サイトカインおよび細胞プロファイル、STATリン酸化、候補慢性GVHDバイオマーカーを評価するために、治療前、2週間、12週間、およびその後12週間ごとに末梢血サンプルを収集します。 薬物動態研究も各用量レベルで実施されます。
• 初期の無益性分析では、コホート 1 に登録された最初の 7 人の患者のうち 0 人が 12 週間で反応した場合、患者の 2 番目のコホートが発生し、より高い用量 (1 日 4mg) で治療を開始します。 それ以外の場合、最初の 7 人の患者のうち 1 人以上がコホート 1 で反応した場合、評価可能な 21 人の患者がコホート 1 で治療されます。 同様に、2 番目のコホートが使用され、この 2 番目のコホートに登録された 7 人の患者のうち 0 人が 12 週で反応した場合、それ以上の患者は発生しません。 それ以外の場合、最初の 7 人の患者のうち 1 人以上がコホート 2 で反応した場合、評価可能な 21 人の患者がコホート 2 で治療されます。
• 合計 21 人の評価可能な患者が、必要に応じてコホート 1 または 2 のいずれかに登録され、80% の検出力で 30% と一致する応答率を検出し、10% を除外します。片側有意水準は 0.10 です。コホート。 安全のための早期中止規則として、任意の用量レベルで 2/3 以上の患者が用量の減量または中止を必要とする用量制限毒性を経験した場合、その用量はその後使用されず、それ以上の用量漸増は行われません。