Studie av Baricitinib, en JAK1/2-hemmer, i kronisk graft-versus-vertssykdom etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon

Bakgrunn:

• Kronisk graft-versus-host-sykdom (cGVHD) er den ledende årsaken til ikke-tilbakefallssykelighet og dødelighet hos personer etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (SCT).
• Omtrent 50 % av pasientene med cGVHD har sykdom som er motstandsdyktig mot systemiske kortikosteroider; for tiden er det ingen standard andrelinjebehandling.
• JAK-STAT-banen videresender signalfunksjonen til flere inflammatoriske cytokiner som har en rolle i GVHD (IFN-gamma, IL-2, IL-6, IL-12).
• Murine modeller har vist aktivitet av JAK-hemmere i graft-versus-host-sykdom.
• Baricitinib er en potent og selektiv hemmer av JAK1 og JAK2 som har vist antiinflammatoriske effekter og en god sikkerhetsprofil hos pasienter med revmatoid artritt, men som ikke er evaluert ved GVHD.

Mål:

• For å bestemme sikkerheten og toleransen til baricitinib hos pasienter med cGVHD som er refraktær overfor steroider
• For å bestemme effekten av baricitinib hos pasienter med cGVHD som er refraktær overfor steroider

Kvalifisering:

• Inkludering:

  • Alder over eller lik 18 år
  • Moderat eller alvorlig cGVHD per NIH konsensuskriterier
  • Karnofsky ytelsesstatus større enn eller lik 50 %
  • cGVHD som ikke responderte på høydose kortikosteroider (prednison ved 1,0 mg/kg/dag i minst 1 uke eller prednison ved 0,5 mg/kg/dag eller 1 mg/kg annenhver dag i minst 4 uker), eller andre -linjeterapi (hvilken som helst)
  • Får stabile eller nedtrappende doser av systemisk terapi i løpet av de foregående 4 ukene hvis du tar systemisk terapi for cGVHD

• Utelukkelse:

  • Nøytrofiler <1,0x10^9/L, blodplater <50X10^9/L, kreatinin større enn eller lik 1,5 ganger øvre grense for normal eller estimert kreatininclearance <50mL/min/1,73m^2 (Cockroft-Gault formel), serum aspartat aminotransferase eller alanin aminotransferase konsentrasjon >3x ULN eller total bilirubin større enn eller lik 1,5x ULN
  • Progressiv malignitet, ukontrollert infeksjon eller enhver større organdysfunksjon som definert av protokollen

Design:

• Dette er en fase 1/2-studie for å bestemme sikkerheten og effekten av baricitinib hos pasienter med cGVHD som er refraktær overfor steroider.
• Pasienter vil i utgangspunktet bli behandlet med baricitinib ved 2 mg daglig i 12 uker. Hvis responsen etter 12 uker er en CR og det ikke har vært en DLT, vil dosen forbli på 2 mg daglig i ytterligere 12 uker, med den primære responsvurderingen ved 24 ukers total behandling. Hvis responsen er en PR eller stabil sykdom, vil dosen økes til 4 mg daglig i ytterligere 12 uker, med primær responsvurdering ved 24 ukers total behandling. Hvis det er progresjon av sykdom på noe tidspunkt innen de første 12 ukene, kan dosen økes til 4 mg daglig på det tidspunktet, og pasientene vil fortsette i totalt 24 ukers behandling. Pasienter vil ha muligheten til å fortsette med baricitinib i ytterligere 6 måneder som tolerert dersom de har stabil eller responderende sykdom.
• Det co-primære endepunktet for sikkerhet vil bli bestemt av hastighet, alvorlighetsgrad og varighet av bivirkninger basert på CTCAE v4-kriterier. Vurdering for DLT vil skje hver 2. uke i løpet av de første 4 ukene av hvert dosenivå. Sikkerhetsovervåking vil deretter skje hver 4. uke.
• Det co-primære endepunktet for effekt vil bli definert som rate av total respons etter 24 uker per NIH konsensuskriterier (CR eller PR).
• Perifere blodprøver vil bli tatt før behandling, etter 2 uker, etter 12 uker og hver 12. uke deretter for å evaluere cytokin- og cellulære profiler, STAT-fosforylering, kandidater for kroniske GVHD-biomarkører. Farmakokinetiske studier vil også bli utført på hvert dosenivå.
• I en innledende nytteløshetsanalyse, hvis 0 av de første 7 pasientene som ble innrullert i kohort 1 har respondert etter 12 uker, vil en andre kohort med pasienter påløpe for å starte behandlingen med den høyere dosen (4 mg daglig). Ellers, hvis 1 eller flere av de første 7 pasientene responderer i kohort 1, vil 21 evaluerbare pasienter bli behandlet i kohort 1. Tilsvarende, hvis den andre kohorten brukes, og hvis 0 av de 7 pasientene som er registrert i denne andre kohorten har respondert etter 12 uker, vil ingen ytterligere pasienter påløpe. Ellers, hvis 1 eller flere av de første 7 pasientene responderer i kohort 2, vil 21 evaluerbare pasienter bli behandlet i kohort 2.
• Totalt 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert i enten kohort 1 eller 2 etter behov, for å ha 80 % kraft til å oppdage en responsrate som samsvarer med 30 % og utelukke 10 %, med et ensidig signifikansnivå på 0,10 for kohorten. Som en tidlig stoppregel for sikkerhet, hvis 2/3 eller flere pasienter ved et gitt dosenivå opplever en dosebegrensende toksisitet som krever dosereduksjon eller seponering, vil denne dosen ikke bli brukt senere, og ingen ytterligere doseeskalering vil finne sted.