IDeaL 파일럿 연구 - Infliximab 수준별 용량: 파일럿 연구 (IDeaL)

크론병(CD)은 입에서 항문까지 위장관의 모든 부분에 영향을 줄 수 있는 염증을 특징으로 하는 만성 염증성 장 질환입니다. 다른 합병증은 위장관 외부에서 발생할 수 있으며 빈혈, 피부 발진, 관절염, 눈의 염증 및 피로를 포함합니다. 증상은 복통, 설사(염증이 심한 경우 피가 섞일 수 있음), 발열 및 체중 감소입니다. 크론병은 유전적으로 취약한 개체에서 환경, 면역 및 세균 요인의 조합에 의해 발생합니다. 그것은 신체의 면역 체계가 아마도 미생물 항원을 겨냥한 위장관을 공격하는 만성 염증성 장애를 초래합니다. 캐나다에서 CD의 추정 유병률은 100,000명당 234명이며 발생률은 100,000명당 13.4명입니다. 크론병을 치료할 수 있는 약물이나 수술 절차는 없습니다. 치료 옵션은 증상 완화, 완화 유지, 재발 방지에 도움이 됩니다. 질병의 부담은 입원, 수술, 학교 및 직장 결근, 삶의 질 저하로 이어지는 질병 발적 및 합병증으로 인해 높습니다.

인플릭시맙(IFX)은 소아 및 성인 CD 및 궤양성 결장염에서 차도의 유도 및 유지에 대해 내약성이 우수하고 효과적인 것으로 획기적인 임상 시험에서 나타난 뮤린 키메라 IgG1 항-TNFα 단일클론 항체입니다. 캐나다에서는 IFX의 안전성과 효능이 9세 미만의 어린이에게 확립되지 않았지만 다른 치료법이 질병 증상을 해결하지 못하는 경우 허가를 받지 않은 어린 어린이에게 처방되는 경우가 많습니다. IFX는 체질량 지수(BMI), 혈청 알부민 수치, 염증 부담 및 면역억제제 병용과 같은 여러 요인의 영향을 받을 수 있습니다. IFX에 대한 반응 상실은 IFX에 대한 항체(ATI) 또는 불충분한 혈청 IFX 수준의 결과일 수 있습니다.

ATI는 IFX로 치료받은 환자의 약 17%에서 발생하는 것으로 나타났습니다. 면역 조절제를 병용하는 환자에 비해 IFX 단일 요법을 받는 환자에서 ATI 발병 위험이 훨씬 더 높습니다. ATI가 지속되는 사람들은 ATI가 없는 사람들에 비해 IFX에 대한 반응 상실 위험이 3~5배 증가한다는 것이 이제 분명해졌습니다. ATI는 IFX의 생체 활성을 방해하는 것으로 보이며 ATI가 발생한 환자는 나중에 아나필락시스를 포함한 주입 반응을 나타낼 가능성이 더 큽니다.

IFX에 대한 표준 주입 요법은 0, 2, 6주에 그 후 매 8주마다 5mg/kg(용량은 종종 가장 가까운 100mg으로 반올림됨)의 세 가지 로딩 용량입니다. 3차 로딩 용량 후(14주 - 즉, 4차 주입 전) IFX의 최저 수준은 종종 낮을 위험이 가장 큰 것으로 밝혀졌습니다. 특히 어린이들에게서.

최근 연구에 따르면 어린이의 29%가 4번째 약물 주입에서 IFX 수준을 감지할 수 없는 것으로 나타났습니다. 이 시점에서 5ug/ml의 최저 수준은 더 높은 관해율과 관련이 있습니다. 반대로, 14주에 낮은 최저 수준(< 2.2ug/ml)은 IFX 중단을 예측합니다. 예정된 IFX를 받는 환자의 최대 40%는 다음 주입 전에 감지할 수 없는 약물 수준을 보입니다. 그러나 저점에서 감지할 수 없는 IFX 수준이 ATI 형성 위험을 증가시키는지는 현재 불확실합니다. 더욱이, 최저 수준에 기초한 투여량 조정이 IFX에 대한 항체 형성 속도와 IFX의 지속적인 효능을 변화시킬지, 임상적으로 관련된 시점에서 원하는 혈청 수준을 어떻게 달성할 수 있는지는 알 수 없습니다. 잘 연구되지 않았습니다.

IFX 최저 수준과 ATI를 평가하는 대부분의 시험은 후향적으로 수행되었습니다. IBD에서 ATI 및 IFX 수준의 영향에 대한 최근의 메타 분석에 따르면 ATI의 존재는 IBD 환자에서 IFX에 대한 임상 반응 상실 위험이 유의하게 높고 혈청 IFX 수준이 낮습니다. IFX 유지 요법으로 관해 상태에 있는 270명의 성인 IBD 환자를 대상으로 한 전향적 시험은 3-7 ug/ml 사이의 최저 IFX 수준을 달성하도록 요법을 수정한 후 IFX 최저 수준에 따라 추가 투여량 및 최적화 조정에 무작위 배정되었습니다. -기반(LB) - 또는 임상 증상(CB}). 1년 후 차도의 일차 종점은 70%로 비슷했습니다. ATI는 LB에서 0, CB에서 2.7%였다. 그러나 CB의 17%는 코르티코스테로이드, 증가된 IFX 용량 또는 다른 항 TNFα로의 전환을 통한 구조 요법이 필요했습니다(Vande Casteele UEGW 2013 초록). 현재 크론병에서 치료 수준별 IFX 전략을 평가하기 위한 소아 환자에 대한 전향적 연구는 없습니다.

몇몇 저자는 > 3 ug/ml(범위 2.3~4.9)의 중간 최저 수준이 관해 유지와 관련이 있다고 제안했습니다. 그러나 이 값은 실제 생물학적 역치보다는 사용된 분석법의 검출 한계를 반영하는 경향이 있습니다. Lamblin은 6.33ug/ml의 더 높은 IFX 수준이 3.39ug/ml 수준과 비교하여 더 높은 관해율과 관련이 있다고 보고했습니다. 이 저자들의 모델링에 기초하여, 5.6ug/ml 수준은 C 반응성 단백질(CRP} < 5ug/ml에 기초한 염증 부담을 낮출 것입니다. 염증성 장 질환(IBD) 환자의 IFX에 대한 가장 최근의 최대 규모의 후향적 연구에서(n=136}, Arias는 7.9ug/ml의 수준이 IFX에 대한 최상의 지속 반응을 예측하는 데 57%의 민감도와 80%의 특이성을 제공한다고 보고했습니다. 위의 데이터를 기반으로 우리는 이상적인 최저 수준이 5~10ug/ml 사이일 가능성이 높다고 가정합니다. 이 저점 수준 범위의 상위 범위는 Arias의 연구에서 상위 사분위수 범위에 매우 가깝습니다.

지식 발전에 대한 추가 장벽은 혈청 IFX 수준과 ATI를 평가하는 데 사용되는 실험실 기술의 최근 변화에서 비롯됩니다. 미국의 개인 실험실인 Prometheus는 이전에 임상의가 ELISA(효소 결합 면역 흡착 분석)를 사용하여 혈청 IFX 및 ATI 수치를 얻을 수 있는 유일한 접근 가능한 실험실이었습니다. 최근 그들은 ELISA 테스트 수행을 중단하고 IFX 및 ATI 측정을 위해 매우 비싼 HMSA(균질 이동성 이동 분석)로 옮겼습니다. 이 새로운 테스트의 장점은 혈청에서 ATI와 IFX의 존재를 동시에 감지할 수 있다는 것입니다. 이전 ELISA 테스트에서는 IFX가 있는 경우 ATI를 측정할 수 없었기 때문에 ATI 상태는 일반적으로 이 설정에서 "결정적이지 않음"으로 표시되었습니다. 이러한 이점에도 불구하고 현재 임상 환경에서 더 민감하지만 값비싼 HMSA 테스트를 사용하는 것을 정당화할 증거가 없으며 특히 치료 수준 전략의 일부로 이 테스트를 사용하는 것을 보증하는 증거가 없습니다.

IFX의 치료 약물 모니터링과 생물학적 제제의 정밀 투여가 점점 더 뜨거운 주제가 되고 있는 시점에 Alberta Health Services는 엄청난 비용 때문에 IFX로 치료받은 환자의 HMSA 테스트 비용 지불을 거부했습니다. 정밀 치료에 대한 이러한 장벽을 극복하기 위한 시도로 University Hospital(UAH)의 생화학 실험실은 Connie Prosser 박사의 지도 아래 청구되는 비용의 일부로 IFX 수준 및 ATI를 위한 현지 개발(ELISA)을 개발했습니다. Prometheus 제공(IFX 수준의 경우 50달러, ATI의 경우 50달러 - 테스트당 IFX 및 ATI의 경우 미화 2,500달러와 비교하여 두 테스트의 경우 총 100달러). UAH 테스트는 현지 연구에서 검증되었으며 IFX 수준을 0.4ug/ml까지 매우 우수한 분석 간 및 분석 내 정밀도로 측정할 수 있었습니다. 환자 샘플을 기반으로 UAH 테스트와 HMSA 결과 간의 상관관계는 우수합니다(<0.4ug/ml에서 >45ug/ml 범위의 값에 대해 R2=0.92 및 <20ug/ml 값에 대해 R2=0.98). ATI(비결합)는 IFX 농도가 < 10ug/ml인 샘플에서 ≥ 2ug/ml 수준에서 측정할 수 있습니다. 총 ATI를 측정하는 두 번째 ELISA를 사용할 수 있습니다(즉, 자유 및 순환 IFX에 결합), 필요한 경우 더 높은 IFX 농도를 가진 샘플에서 항체를 검출할 수 있습니다. 이 테스트는 이제 Edmonton Zone에서 임상용으로 사용할 수 있습니다. 그러나 테스트에 대한 현재 적응증은 IFX에 대한 임상적 반응 상실을 보이는 환자에게만 해당됩니다. 선량 최적화는 일반적이며, 우리 중 70%가 임상적으로 선량을 최적화합니다. 세 번째 주입 후 초기 용량 최적화가 더 나을 가능성이 높습니다. 복용량을 최적화하는 방법은 불분명합니다.