IDEAL Pilot Study - Infliksimabi annos tasolle: Pilottitutkimus (IDeaL)

Crohnin tauti (CD) on krooninen tulehduksellinen suolistosairaus, jolle on tunnusomaista tulehdus, joka voi vaikuttaa mihin tahansa maha-suolikanavan osaan suusta peräaukkoon. Muita komplikaatioita voi esiintyä ruoansulatuskanavan ulkopuolella, ja niitä ovat: anemia, ihottumat, niveltulehdus, silmätulehdus ja väsymys. Oireita ovat usein: vatsakipu, ripuli (joka voi olla veristä, jos tulehdus on vaikea), kuume ja laihtuminen. Crohnin tauti johtuu geneettisesti alttiiden yksilöiden ympäristö-, immuuni- ja bakteeritekijöiden yhdistelmästä. Se johtaa krooniseen tulehdussairauteen, jossa elimistön immuunijärjestelmä hyökkää maha-suolikanavaa vastaan ​​mahdollisesti mikrobiantigeenejä vastaan. CD-taudin arvioitu esiintyvyys Kanadassa on 234 tapausta 100 000 henkilöä kohden, ja ilmaantuvuus on 13,4 tapausta 100 000:ta kohti. Ei ole olemassa lääkkeitä tai kirurgisia toimenpiteitä, jotka voivat parantaa Crohnin tautia. Hoitovaihtoehdot auttavat oireisiin, ylläpitävät remissiota ja estävät uusiutumisen. Sairaustaakka on korkea, sillä sairauksien paheneminen ja komplikaatiot johtavat sairaalahoitoon, leikkauksiin, koulu- ja työpoissaoloihin sekä elämänlaadun heikkenemiseen.

Infliksimabi (IFX) on hiiren kimeerinen monoklonaalinen lgGl-anti-TNFa-vasta-aine, joka on kliinisissä kliinisissä tutkimuksissa osoitettu olevan hyvin siedetty ja tehokas lasten ja aikuisten CD:n ja haavaisen paksusuolitulehduksen remission induktiossa ja ylläpitämisessä. Kanadassa IFX:n turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu alle 9-vuotiailla lapsilla, mutta sitä määrätään usein nuoremmille lapsille, jos muut hoidot eivät ratkaise heidän sairauden oireita. IFX:ään voivat vaikuttaa monet tekijät, kuten painoindeksi (BMI), seerumin albumiinitaso, tulehdustaakka ja samanaikainen immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö. IFX-vasteen menetys voi johtua joko IFX-vasta-aineista (ATI) tai riittämättömästä seerumin IFX-tasosta.

ATI:n on osoitettu kehittyvän noin 17 %:lla IFX:llä hoidetuista. ATI:n kehittymisen riski on vielä suurempi niillä, jotka saavat IFX-monoterapiaa, verrattuna niihin, jotka saavat samanaikaisesti immunomodulaattoria. Nyt on selvää, että niillä, joilla on jatkuva ATI, on 3–5-kertainen riski menettää vaste IFX:lle verrattuna niihin, joilla ei ole ATI:tä. ATI näyttää häiritsevän IFX:n bioaktiivisuutta, ja niillä potilailla, joille kehittyy ATI, ilmenee myöhemmin todennäköisemmin infuusioreaktioita, mukaan lukien anafylaksia.

IFX:n vakioinfuusio-ohjelma on kolme 5 mg/kg:n kyllästysannosta (annos pyöristetään usein ylöspäin lähimpään 100 mg:aan) 0, 2 ja 6 viikon välein ja sen jälkeen 8 viikon välein. IFX:n alimman tason 3. aloitusannoksen jälkeen (viikko 14 - eli ennen 4. infuusiota) on usein havaittu olevan suurin riski olla alhainen; varsinkin lapsilla.

Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että 29 prosentilla lapsista IFX-tasoa ei voida havaita neljännen lääkeinfuusion aikana. Alin taso 5 ug/ml tällä hetkellä liittyy korkeampiin remissioasteisiin. Sitä vastoin alhainen pohjataso (< 2,2 ug/ml) viikolla 14 ennustaa IFX:n lopettamisen. Jopa 40 %:lla potilaista, jotka saavat aikataulun mukaista IFX:ää, lääketasoa ei voida havaita ennen seuraavaa infuusiota. Tällä hetkellä on kuitenkin epäselvää, lisääkö havaitsematon IFX-taso alimmalla tasolla ATI:n muodostumisen riskiä. Lisäksi ei tiedetä, muuttavatko alimmille tasoille perustuvat annosmuutokset IFX:n vasta-aineiden muodostumisnopeuksia ja IFX:n jatkuvaa tehokkuutta tai sitä, kuinka voimme saavuttaa halutut seerumipitoisuudet kliinisesti merkityksellisinä ajankohtina, pääasiassa koska IFX:n farmakokinetiikka lapsilla on ei ole tutkittu kunnolla.

Suurin osa IFX:n pohjatasoja ja ATI:tä arvioivista kokeista on suoritettu takautuvasti. Äskettäinen meta-analyysi ATI- ja IFX-tason vaikutuksista IBD:hen osoitti, että ATI:n esiintyminen liittyy merkittävästi suurempaan riskiin kliinisen vasteen menetykseen IFX:lle ja alempaan seerumin IFX-tasoihin IBD-potilailla. Yhdessä prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 270 aikuista IBD-potilasta, jotka olivat remissiossa IFX-ylläpitohoidolla, hoito-ohjelmaa muutettiin siten, että IFX-taso saavutettiin välillä 3-7 ug/ml, minkä jälkeen heidät satunnaistettiin lisäannostukseen ja optimointiin perustuen IFX-ylläpitohoitoon. -pohjainen (LB) - tai kliiniset oireet (CB}). Ensisijainen päätetapahtuma remissio vuoden kuluttua oli samanlainen 70 %. ATI oli 0 LB:n kanssa ja 2,7 % CB:n kanssa. Kuitenkin 17 % CB:stä tarvitsi pelastushoitoa joko kortikosteroideilla, IFX-annoksilla tai vaihdolla toiseen anti-TNFa:han (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Tällä hetkellä ei ole olemassa lapsipotilailla prospektiivisia tutkimuksia, joiden avulla voitaisiin arvioida IFX-strategian hoitotasoa Crohnin taudissa.

Useat kirjoittajat ovat ehdottaneet, että yli 3 ug/ml (välillä 2,3-4,9) oleva mediaanitaso liittyy remission ylläpitoon. Tällä arvolla on kuitenkin taipumus heijastaa käytetyn määrityksen havaitsemisrajaa eikä todellista biologista kynnystä. Lamblin ilmoitti korkeamman IFX-tason 6,33 ug/ml liittyvän korkeampiin remissioihin verrattuna tasoon 3,39 ug/ml. Näiden tekijöiden mallinnuksen perusteella taso 5,6 ug/ml johtaisi pienempään tulehdustaakkaan perustuen C-reaktiiviseen proteiiniin (CRP} < 5 ug/ml). Viimeisimmässä suurimmassa retrospektiivisessä tutkimuksessa IFX:stä tulehduksellisen suolistosairauspotilailla (n=l36}), Arias ilmoitti, että taso 7,9 ug/ml antoi 57 % herkkyyden ja 80 % spesifisyyden parhaan kestävän vasteen ennustamiseen IFX:lle. Yllä olevien tietojen perusteella oletamme, että ihanteellinen pohjataso on todennäköisesti välillä 5-10 ug/ml. Tämän pohjatasoalueen yläraja on hyvin lähellä Arian tutkimuksen ylempää interkvartiilialuetta.

Lisäesteen tiedon kehittymiselle johtuu viimeaikaisista muutoksista seerumin IFX-tasojen ja ATI:n arvioinnissa käytetyissä laboratoriotekniikoissa. Yksityinen laboratorio Yhdysvalloissa, Prometheus, oli aiemmin ollut ainoa saatavilla oleva laboratorio, jossa kliinikot saattoivat saada seerumin IFX- ja ATI-tasot käyttämällä entsyymikytkettyä immunosorbenttimääritystä (ELISA). Äskettäin he lopettivat ELISA-testin suorittamisen ja siirtyivät erittäin kalliiseen homogeeniseen liikkuvuussiirtomääritykseen (HMSA) IFX:n ja ATI:n mittaamiseksi. Tämän uuden testin etuna on kyky havaita ATI:n ja IFX:n esiintyminen seerumista samanaikaisesti. Edellisessä ELISA-testissä ATI:t eivät olleet mitattavissa IFX:n läsnä ollessa, joten ATI-tila merkittiin tyypillisesti "epäselväksi" tässä asetuksessa. Näistä eduista huolimatta ei ole tällä hetkellä todisteita, jotka oikeuttaisivat herkemmän mutta kalliin HMSA-testin käytön kliinisessä ympäristössä, eikä varsinkaan ole olemassa todisteita, jotka oikeuttaisivat tämän testin käytön osana hoitotasolle -strategiaa.

Aikana, jolloin IFX:n terapeuttinen lääkeseuranta ja biologisten aineiden täsmällinen annostelu ovat yhä kuumempia aiheita, Alberta Health Services on kieltäytynyt maksamasta HMSA-testausta IFX:llä hoidetuilla potilailla kohtuuttomien kustannusten vuoksi. Yrittääkseen voittaa tämän tarkkuushoidon esteen yliopistollisen sairaalan (UAH) biokemian laboratorio on kehittänyt tohtori Connie Prosserin johdolla paikallisesti kehitetyn (ELISA) IFX-tasolle ja ATI:lle murto-osalla veloitetuista kustannuksista. Prometheus (50 dollaria IFX-tasolle ja 50 dollaria ATI:lle - yhteensä 100 dollaria molemmista testeistä verrattuna US 2500 dollariin sekä IFX- että ATI-testissä). UAH-testi on validoitu paikallisessa tutkimuksessa, ja se pystyi mittaamaan IFX-tason 0,4 ug/ml asti erittäin hyvällä määritysten välisellä ja sisäisellä tarkkuudella. Potilasnäytteiden perusteella UAH-testin ja HMSA-tulosten välinen korrelaatio on erinomainen (R2 = 0,92 arvoilla <0,4 ug/ml - >45 ug/ml ja R2 = 0,98 arvoilla <20 ug/ml). ATI (sitoutumaton) voidaan mitata tasoilla ≥ 2 ug/ml näytteistä, joiden IFX-pitoisuus on < 10 ug/ml. Saatavilla on toinen ELISA, joka mittaa kokonais-ATI:n (ts. vapaa ja sitoutunut kiertävään IFX:ään) ja voi tarvittaessa havaita vasta-aineita näytteistä, joissa on suurempi IFX-pitoisuus. Tämä testi on nyt saatavilla kliiniseen käyttöön Edmonton Zone -alueella. Kuitenkin tämänhetkinen indikaatio testille on tarkoitettu vain niille potilaille, joilla on kliininen vaste IFX:lle. Annoksen optimointi on yleistä, 70 % meistä optimoi annoksen kliinisesti. Varhainen annoksen optimointi kolmannen infuusion jälkeen on todennäköisesti parempi. Kuinka annos optimoidaan, on epäselvää.