IDeaL パイロット研究 - インフリキシマブの用量レベル: パイロット研究 (IDeaL)

クローン病 (CD) は、口から肛門までの消化管のあらゆる部分に影響を与える炎症を特徴とする慢性炎症性腸疾患です。 その他の合併症は、胃腸管の外で発生する可能性があり、貧血、発疹、関節炎、眼の炎症、疲労などがあります。 多くの場合、症状には次のようなものがあります: 腹痛、下痢 (炎症がひどい場合は血が混じることがあります)、発熱、体重減少. クローン病は、遺伝的に感受性のある個人において、環境要因、免疫要因、および細菌要因の組み合わせによって引き起こされます。 それは、体の免疫系がおそらく微生物抗原に向けられた胃腸管を攻撃する慢性炎症性疾患を引き起こします。 カナダにおける CD の推定有病率は 100,000 人あたり 234 であり、発生率は 100,000 あたり 13.4 です。 クローン病を治す薬や手術はありません。 治療オプションは、症状の緩和、寛解の維持、再発の防止に役立ちます。 疾患の負担は高く、病気の再燃や合併症により、入院、手術、学校や仕事の欠勤、生活の質の低下につながります。

インフリキシマブ (IFX) は、マウスのキメラ IgG1 抗 TNFα モノクローナル抗体であり、画期的な臨床試験で、小児および成人の CD および潰瘍性大腸炎の寛解の導入および維持に十分な忍容性と有効性が示されています。 カナダでは、IFX の安全性と有効性は 9 歳未満の子供では確立されていませんが、他の治療法が病気の症状を解決しない場合に適応外の子供に処方されることがよくあります。 IFX は、ボディ マス インデックス (BMI)、血清アルブミン レベル、炎症の負担、免疫抑制薬の併用など、複数の要因の影響を受ける可能性があります。 IFX に対する応答の喪失は、IFX に対する抗体 (ATI) の結果であるか、血清 IFX レベルが不十分である可能性があります。

ATI は、IFX で治療された患者の約 17% で発症することが示されています。 ATI の発症リスクは、免疫調節剤を併用している患者と比較して、IFX 単剤療法を受けた患者でさらに高くなっています。 ATI が持続する人は、ATI のない人に比べて、IFX に対する反応を失うリスクが 3 倍から 5 倍高いことが明らかになっています。 ATI は IFX の生物活性を妨害するようであり、ATI を発症した患者はその後、アナフィラキシーを含む注入反応を示す可能性が高くなります。

IFX の標準的な注入レジメンは、0、2、6 週間で 5mg/kg の 3 回の負荷用量 (用量は、多くの場合、最も近い 100mg に切り上げられます) であり、その後は 8 週間ごとです。 3 回目の負荷投与後 (14 週目 - つまり 4 回目の注入前) の IFX のトラフレベルは、低いリスクが最も高いことがしばしば見られます。特に子供の場合。

最近の研究では、29% の子供が 4 回目の投薬で IFX レベルが検出できないことが示されています。 この時点での 5 ug/ml のトラフ レベルは、より高い寛解率と関連しています。 逆に、14 週目の低いトラフ レベル (< 2.2 ug/ml) は、IFX 中止を予測します。 予定された IFX を受けている患者の最大 40% で、次の注入までに薬物レベルが検出されません。 ただし、トラフで検出できないIFXレベルを持つことがATI形成のリスクを高めるかどうかは現在不明です. さらに、トラフレベルに基づいた投与量の調整がIFXに対する抗体形成率とIFXの持続的な有効性を変えるかどうか、また臨床的に関連する時点で望ましい血清レベルを達成する方法は不明です。よく研究されていません。

IFXトラフレベルとATIを評価するほとんどの試験は遡及的に実施されています。 IBD における ATI と IFX レベルの影響に関する最近のメタアナリシスでは、ATI の存在が、IBD 患者の IFX に対する臨床反応の喪失の有意に高いリスクおよび血清 IFX レベルの低下と関連していることが示されました。 IFX 維持療法で寛解状態にあった 270 人の成人 IBD 患者を対象とした 1 つの前向き試験では、トラフ IFX レベルが 3 ～ 7 ug/ml になるようにレジメンを変更し、IFX トラフ レベルに基づいてさらなる投与量と最適化の調整に無作為化しました - レベルに基づく (LB) - または臨床症状に基づく (CB}。 1 年後の寛解の主要評価項目は 70% で同様でした。 ATI は LB で 0、CB で 2.7% でした。 しかし、CB の 17% は、コルチコステロイド、IFX の増量、または別の抗 TNFα への切り替えのいずれかによるレスキュー療法を必要としました (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract)。 現在、クローン病における IFX 戦略の治療レベルを評価するための小児患者の前向き研究はありません。

何人かの著者は、トラフ値の中央値が 3 μg/ml (範囲 2.3 ～ 4.9) であることが寛解の維持に関連していると示唆しています。 ただし、この値は、実際の生物学的しきい値ではなく、使用されるアッセイの検出限界を反映する傾向があります。 Lamblin は、3.39 ug /ml のレベルと比較して、6.33 ug /ml の高い IFX レベルがより高い寛解率と関連していると報告しました。 これらの著者のモデリングに基づくと、レベル 5.6 ug /ml は、C 反応性タンパク質 (CRP} < 5 ug /ml) に基づく炎症負荷の低下につながります。 炎症性腸疾患 (IBD) 患者 (n=136} における IFX に関する最新の最大規模のレトロスペクティブ研究で、Arias は、IFX に対する最良の持続的反応を予測するために、7.9 ug /ml のレベルで 57% の感度と 80% の特異性が得られると報告しました。 上記のデータに基づいて、理想的なトラフ レベルは 5 ～ 10 ug /ml である可能性が高いと仮定します。 このトラフレベル範囲の上限は、Arias の研究の四分位範囲の上限に非常に近いです。

知識の進歩に対するさらなる障壁は、血清 IFX レベルと ATI を評価するために使用される検査技術の最近の変化から生じています。 米国の民間研究所であるプロメテウスは、臨床医が酵素結合免疫吸着法 (ELISA) を使用して血清 IFX および ATI レベルを取得できる唯一のアクセス可能な研究所でした。 最近、彼らは ELISA テストの実行を停止し、IFX と ATI の測定のために非常に高価な均一移動度シフト アッセイ (HMSA) に移行しました。 この新しい検査の利点は、血清中の ATI と IFX の存在を同時に検出できることです。 以前の ELISA テストでは、ATI は IFX の存在下では測定できなかったため、ATI ステータスは通常、この設定では「決定的ではない」とラベル付けされていました。 これらの利点にもかかわらず、現在、臨床現場でより感度が高いが高価な HMSA テストの使用を正当化する証拠はなく、特に、このテストを治療レベル戦略の一部として使用することを正当化する裏付けとなる証拠はありません。

IFX の治療薬モニタリングと生物学的製剤の正確な投与がますます話題になっているとき、Alberta Health Services は、法外な費用のために、IFX で治療された患者の HMSA 検査の支払いを拒否しました。 精密治療に対するこの障壁を克服する試みとして、大学病院 (UAH) の生化学研究所は、コニー プロッサー博士の指導の下、IFX レベルおよび ATI 用にローカルで開発された (ELISA) を請求された費用のほんの一部で開発しました。 Prometheus による (IFX レベルで 50 ドル、ATI で 50 ドル - テストごとに IFX と ATI の両方で 2500 ドルと比較して、両方のテストで合計 100 ドル)。 UAH テストは、現地の研究で検証されており、IFX レベルを 0.4 ug/ml まで測定することができ、アッセイ間およびアッセイ内で非常に高い精度が得られました。 患者サンプルに基づくと、UAH テストと HMSA の結果の間の相関は優れています (<0.4 ug/ml から >45 ug/ml の範囲の値では R2 = 0.92、<20 ug/ml では R2 = 0.98)。 ATI (未結合) は、IFX 濃度が 10 ug/ml 未満のサンプルで 2 ug/ml 以上のレベルで測定できます。 総ATIを測定する2番目のELISAが利用可能です（すなわち 遊離して循環 IFX に結合)、必要に応じてより高い IFX 濃度のサンプルで抗体を検出できます。 このテストは現在、エドモントン ゾーンでの臨床使用が可能です。 ただし、現在の検査の適応は、IFX に対する臨床的な反応の喪失を示す患者のみです。 用量の最適化は一般的であり、私たちの 70% が臨床的に用量を最適化しています。 3回目の注入後の早期の用量最適化は、より良い可能性があります。 どのように用量を最適化するかは不明です。