IDeaL Pilot Study - Infliximab-dosis tot niveau: Pilot Study (IDeaL)

De ziekte van Crohn (CD) is een chronische inflammatoire darmaandoening die wordt gekenmerkt door een ontsteking die elk deel van het maagdarmkanaal van mond tot anus kan aantasten. Andere complicaties kunnen optreden buiten het maagdarmkanaal en omvatten: bloedarmoede, huiduitslag, artritis, ontsteking van het oog en vermoeidheid. Symptomen zijn vaak: buikpijn, diarree (die bloederig kan zijn als de ontsteking ernstig is), koorts en gewichtsverlies. De ziekte van Crohn wordt veroorzaakt door een combinatie van omgevings-, immuun- en bacteriële factoren bij genetisch gevoelige individuen. Het resulteert in een chronische inflammatoire aandoening, waarbij het immuunsysteem van het lichaam het maagdarmkanaal aanvalt, mogelijk gericht op microbiële antigenen. De geschatte prevalentie van coeliakie in Canada is 234 per 100.000 personen, met een incidentie van 13,4 per 100.000. Er zijn geen medicijnen of chirurgische ingrepen die de ziekte van Crohn kunnen genezen. Behandelingsopties helpen bij symptomen, behouden remissie en voorkomen terugval. De ziektelast is hoog met uitbarstingen van de ziekte en complicaties die leiden tot ziekenhuisopnames, operaties, school- en werkverzuim en verminderde kwaliteit van leven.

Infliximab (IFX) is een murine chimeer lgGl anti-TNFa monoklonaal antilichaam waarvan in baanbrekende klinische onderzoeken is aangetoond dat het goed wordt verdragen en effectief is voor het opwekken en onderhouden van remissie bij pediatrische en volwassen coeliakie en colitis ulcerosa. In Canada is de veiligheid en werkzaamheid van IFX niet vastgesteld bij kinderen onder de 9 jaar, maar wordt het vaak off-label voorgeschreven aan jongere kinderen wanneer andere therapieën hun ziektesymptomen niet verhelpen. IFX kan worden beïnvloed door meerdere factoren, zoals de body mass index (BMI), het serumalbuminegehalte, de ontstekingslast en het gelijktijdige gebruik van immunosuppressiva. Verlies van respons op IFX kan het gevolg zijn van antilichamen tegen IFX (ATI) of een onvoldoende serum-IFX-spiegel.

Er is aangetoond dat ATI zich ontwikkelt bij ongeveer 17% van degenen die met IFX worden behandeld. Het risico op het ontwikkelen van ATI is nog hoger bij degenen die IFX-monotherapie krijgen, in vergelijking met degenen die gelijktijdig een immunomodulator krijgen. Het is nu duidelijk dat degenen met aanhoudende ATI een drie- tot vijfvoudig verhoogd risico hebben op verlies van respons op IFX in vergelijking met degenen zonder ATI. ATI lijkt de biologische activiteit van IFX te verstoren en die patiënten die ATI ontwikkelen, hebben meer kans om later infusiereacties te vertonen, waaronder anafylaxie.

Het standaard infusieregime voor IFX is drie oplaaddoses van 5 mg/kg (dosis wordt vaak naar boven afgerond op de dichtstbijzijnde 100 mg) na 0, 2, 6 weken en daarna elke 8 weken. Het dalniveau van IFX na de 3e oplaaddosis (week 14 - d.w.z. vóór het 4e infuus) blijkt vaak het grootste risico te hebben laag te zijn; vooral bij kinderen.

Een recent onderzoek heeft aangetoond dat 29% van de kinderen een niet-detecteerbaar IFX-niveau heeft bij de 4e medicatie-infusie. Een dalspiegel van 5 µg/ml op dit tijdstip wordt in verband gebracht met hogere remissiepercentages. Omgekeerd voorspelt een lage dalconcentratie (< 2,2 µg/ml) in week 14 stopzetting van IFX. Tot 40% van de patiënten die geplande IFX krijgen, hebben een niet-detecteerbaar medicijnniveau voorafgaand aan hun volgende infusie. Of het hebben van een niet-detecteerbaar IFX-niveau op het dal het risico op ATI-vorming verhoogt, is momenteel echter onduidelijk. Bovendien is het niet bekend of doseringsaanpassingen op basis van dalspiegels de snelheid van antilichaamvorming tegen IFX en de aanhoudende werkzaamheid van IFX zullen veranderen, noch hoe we de gewenste serumspiegels op klinisch relevante tijdstippen kunnen bereiken, voornamelijk omdat de farmacokinetiek van IFX bij kinderen niet goed bestudeerd.

De meeste studies die IFX-dalspiegels en ATI beoordelen, zijn retrospectief uitgevoerd. Een recente meta-analyse van de impact van ATI- en IFX-niveaus bij IBD toonde aan dat de aanwezigheid van ATI geassocieerd is met een significant hoger risico op verlies van klinische respons op IFX en lagere serum-IFX-spiegels bij patiënten met IBD. Bij een prospectieve studie met 270 volwassen IBD-patiënten die in remissie waren op IFX-onderhoudstherapie, werd het regime aangepast om een ​​IFX-dalspiegel tussen 3-7 µg/ml te bereiken, en werden vervolgens gerandomiseerd naar verdere doserings- en optimaliseringsaanpassingen op basis van IFX-dalspiegels. -gebaseerd (LB) - of op klinische symptomen (CB}. Het primaire eindpunt van remissie na 1 jaar was vergelijkbaar met 70%. ATI was 0 met LB en 2,7% met CB. Echter, 17% van CB had noodtherapie nodig met ofwel corticosteroïden, verhoogde doses IFX of een overstap naar een ander anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Er zijn momenteel geen prospectieve studies bij pediatrische patiënten om een ​​IFX-strategie van behandeling op niveau bij de ziekte van Crohn te beoordelen.

Verschillende auteurs hebben gesuggereerd dat een mediane dalspiegel van > 3 µg/ml (spreiding 2,3 tot 4,9) geassocieerd is met behoud van remissie. Deze waarde weerspiegelt echter eerder de detectielimiet van de gebruikte assay dan de feitelijke biologische drempel. Lamblin rapporteerde dat een hogere IFX-spiegel van 6,33 µg/ml verband houdt met hogere remissiepercentages in vergelijking met een spiegel van 3,39 µg/ml. Op basis van de modellering van deze auteurs zou een niveau van 5,6 µg/ml leiden tot een lagere ontstekingslast op basis van C-reactief proteïne (CRP} < 5 µg/ml. In het meest recente grootste retrospectieve onderzoek naar IFX bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen (IBD) (n=l36}, rapporteerde Arias dat een niveau van 7,9 µg/ml een gevoeligheid van 57% en een specificiteit van 80% gaf voor het voorspellen van de beste aanhoudende respons op IFX. Op basis van bovenstaande gegevens veronderstellen we dat het ideale dalniveau waarschijnlijk tussen 5 en 10 µg/ml ligt. Het bovenste bereik van dit dalniveaubereik ligt zeer dicht bij het bovenste interkwartielbereik in de studie van Arias.

Een verdere belemmering voor kennisontwikkeling komt voort uit recente veranderingen in laboratoriumtechnieken die worden gebruikt om serum IFX-niveaus en ATI te beoordelen. Een privélaboratorium in de Verenigde Staten, Prometheus, was voorheen het enige toegankelijke laboratorium waar clinici serum IFX- en ATI-waarden konden verkrijgen met behulp van een enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA). Onlangs zijn ze gestopt met het uitvoeren van de ELISA-test en zijn ze overgestapt op een extreem dure homogene mobility shift assay (HMSA) voor het meten van IFX en ATI. Het voordeel van deze nieuwe test is de mogelijkheid om tegelijkertijd de aanwezigheid van ATI en IFX in het serum te detecteren. Met de vorige ELISA-test was ATI niet meetbaar in de aanwezigheid van IFX, dus werd de ATI-status in deze setting doorgaans als "niet doorslaggevend" bestempeld. Ondanks deze voordelen is er momenteel geen bewijs dat het gebruik van een gevoeligere maar duurdere HMSA-test in de klinische setting rechtvaardigt en in het bijzonder is er geen ondersteunend bewijs dat het gebruik van deze test rechtvaardigt als onderdeel van de strategie van 'treat to level'.

In een tijd waarin therapeutische medicijnmonitoring van IFX en precisiedosering van biologische agentia steeds meer hot topics worden, heeft Alberta Health Services geweigerd te betalen voor HMSA-testen bij patiënten die met IFX worden behandeld vanwege de exorbitante kosten. In een poging om deze barrière voor precisiezorg te overwinnen, heeft het biochemisch laboratorium van het Universitair Ziekenhuis (UAH), onder leiding van Dr. Connie Prosser, een lokaal ontwikkelde (ELISA) ontwikkeld voor IFX-niveau en ATI tegen een fractie van de aangerekende kosten door Prometheus ($ 50 voor IFX-niveau en $ 50 voor ATI - totaal $ 100 voor beide tests vergeleken met US $ 2500 voor zowel IFX als ATI per test). De UAH-test is gevalideerd in een lokaal onderzoek en kon het IFX-niveau meten tot 0,4 µg/ml, met zeer goede inter- en intra-assay-precisie. Op basis van patiëntmonsters is de correlatie tussen de UAH-test en de HMSA-resultaten uitstekend (R2= 0,92 voor waarden variërend van <0,4 ug/ml tot >45 ug/ml en R2 = 0,98 voor waarden <20 ug/ml). ATI (ongebonden) kan worden gemeten bij niveaus ≥ 2 ug/ml in monsters met een IFX-concentratie < 10 ug/ml. Er is een tweede ELISA beschikbaar die de totale ATI meet (d.w.z. vrij en gebonden aan circulerend IFX), en kan indien nodig antilichamen detecteren in monsters met hogere IFX-concentraties. Deze test is nu beschikbaar voor klinisch gebruik in de Edmonton Zone. De huidige indicatie voor de test is echter alleen voor die patiënten die klinisch verlies van respons op IFX vertonen. Dosisoptimalisatie is gebruikelijk, 70% van ons doseert klinisch. Vroege dosisoptimalisatie na de derde infusie is waarschijnlijk beter. Hoe te doseren optimaliseren is onduidelijk.