IDeal Pilotstudie - Infliximab Dos to Level: Pilotstudie (IDeaL)

Crohns sjukdom (CD) är en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom som kännetecknas av inflammation som kan påverka vilken del av mag-tarmkanalen som helst från mun till anus. Andra komplikationer kan uppstå utanför mag-tarmkanalen och inkluderar: anemi, hudutslag, artrit, inflammation i ögat och trötthet. Symtom inkluderar ofta: buksmärtor, diarré (som kan vara blodig om inflammationen är kraftig), feber och viktminskning. Crohns sjukdom orsakas av en kombination av miljö-, immun- och bakteriella faktorer hos genetiskt känsliga individer. Det resulterar i en kronisk inflammatorisk sjukdom, där kroppens immunförsvar angriper mag-tarmkanalen eventuellt riktad mot mikrobiella antigener. Den uppskattade prevalensen av CD i Kanada är 234 per 100 000 personer, med en incidens på 13,4 per 100 000. Det finns inga mediciner eller kirurgiska ingrepp som kan bota Crohns sjukdom. Behandlingsalternativ hjälper till med symtom, upprätthåller remission och förhindrar återfall. Sjukdomsbördan är hög med sjukdomsutbrott och komplikationer som leder till sjukhusvistelser, operationer, skol- och arbetsfrånvaro och försämrad livskvalitet.

Infliximab (IFX) är en murin chimär lgGl-anti-TNFa monoklonal antikropp som i kliniska prövningar har visat sig vara vältolererad och effektiv för induktion och underhåll av remission vid pediatrisk och vuxen CD och ulcerös kolit. I Kanada är säkerheten och effekten av IFX inte fastställd hos barn under 9 år, men skrivs ändå ofta ut till yngre barn off label när andra terapier inte löser deras sjukdomssymtom. IFX kan påverkas av flera faktorer såsom body mass index (BMI), serumalbuminnivå, inflammationsbörda och samtidig användning av immunsuppressiva läkemedel. Förlust av respons på IFX kan antingen vara ett resultat av antikroppar mot IFX (ATI) eller otillräcklig IFX-nivå i serum.

ATI har visat sig utvecklas hos cirka 17 % av de som behandlas med IFX. Risken för utveckling av ATI är ännu högre hos dem som får IFX monoterapi, jämfört med dem som samtidigt får immunmodulator. Det är nu tydligt att de med ihållande ATI har en tre till fem gånger ökad risk att förlora respons på IFX jämfört med de utan ATI. ATI verkar störa bioaktiviteten hos IFX och de patienter som utvecklar ATI är mer benägna att senare manifestera infusionsreaktioner, inklusive anafylaxi.

Standardinfusionsregimen för IFX är tre laddningsdoser på 5 mg/kg (dosen avrundas ofta uppåt till närmaste 100 mg) vid 0, 2, 6 veckor och därefter var 8:e vecka. Lägsta nivån av IFX efter den 3:e laddningsdosen (vecka 14 - dvs före den 4:e infusionen) visar sig ofta ha störst risk att vara låg; speciellt hos barn.

En nyligen genomförd studie har visat att 29 % av barnen har en odetekterbar IFX-nivå vid den 4:e medicininfusionen. En dalnivå på 5 ug/ml vid denna tidpunkt är associerad med högre remissionshastigheter. Omvänt förutsäger en låg dalnivå (< 2,2 ug/ml) vid vecka 14 att IFX avbryts. Upp till 40 % av patienterna som får schemalagd IFX har odetekterbar läkemedelsnivå före nästa infusion. Huruvida en odetekterbar IFX-nivå vid dalgång ökar risken för ATI-bildning är dock för närvarande oklart. Dessutom är det okänt om dosjusteringar baserade på dalvärden kommer att ändra hastigheten för antikroppsbildning mot IFX och den ihållande effekten av IFX eller hur vi kan uppnå önskade serumnivåer vid kliniskt relevanta tidpunkter, främst på grund av att farmakokinetiken för IFX hos barn har inte studerats väl.

De flesta försök som bedömer IFX-dalvärden och ATI har utförts retrospektivt. En färsk metaanalys av effekten av ATI- och IFX-nivåer vid IBD visade att närvaron av ATI är associerad med en signifikant högre risk för förlust av kliniskt svar på IFX och lägre serum-IFX-nivåer hos patienter med IBD. En prospektiv studie av 270 vuxna IBD-patienter som var i remission på IFX-underhållsbehandling fick sin regim modifierad för att uppnå dalvärden för IFX mellan 3-7 ug/ml, och randomiserades sedan till ytterligare doserings- och optimeringsjusteringar baserat på IFX-dalvärden - nivå -baserat (LB) - eller på kliniska symtom (CB}. Det primära effektmåttet för remission efter 1 år var liknande med 70 %. ATI var 0 med LB och 2,7 % med CB. Emellertid krävde 17 % av CB räddningsterapi med antingen kortikosteroider, ökade doser av IFX eller ett byte till en annan anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Det finns för närvarande inga prospektiva studier på pediatriska patienter för att bedöma en behandling-till-nivå av IFX-strategi vid Crohns sjukdom.

Flera författare har föreslagit att en median dalnivå på > 3 ug/ml (intervall 2,3 till 4,9) är associerad med upprätthållande av remission. Detta värde tenderar dock att återspegla detektionsgränsen för den använda analysen snarare än den faktiska biologiska tröskeln. Lamblin rapporterade en högre IFX-nivå på 6,33 ug/ml för att vara associerad med högre remissionsfrekvenser jämfört med en nivå på 3,39 ug/ml. Baserat på dessa författares modellering skulle en nivå på 5,6 ug/ml leda till lägre inflammatorisk börda baserat på C-reaktivt protein (CRP} < 5 ug/ml. I den senaste största retrospektiva studien på IFX hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) (n=l36}, rapporterade Arias att en nivå på 7,9 ug/ml gav 57 % sensitivitet och 80 % specificitet för att förutsäga bästa ihållande svar på IFX. Baserat på ovanstående data antar vi att den ideala dalnivån sannolikt är mellan 5 och 10 ug/ml. Det övre intervallet för detta dalnivåintervall ligger mycket nära det övre interkvartilintervallet i Arias studie.

En ytterligare barriär för kunskapsutveckling härrör från de senaste förändringarna i laboratorietekniker som används för att bedöma serum IFX-nivåer och ATI. Ett privat laboratorium i USA, Prometheus, hade tidigare varit det enda tillgängliga laboratoriet där kliniker kunde få serum IFX- och ATI-nivåer med hjälp av en enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA). Nyligen slutade de att utföra ELISA-testet och gick över till en extremt dyr homogen mobilitetsförskjutningsanalys (HMSA) för mätning av IFX och ATI. Fördelen med detta nya test är möjligheten att detektera närvaron av ATI och IFX i serumet samtidigt. Med det tidigare ELISA-testet var ATI inte mätbara i närvaro av IFX, så ATI-status märktes vanligtvis som "osäkra" i denna inställning. Trots dessa fördelar finns det för närvarande inga bevis som motiverar användningen av ett mer känsligt men dyrt HMSA-test i den kliniska miljön och i synnerhet finns det inga stödjande bevis för att motivera användningen av detta test som en del av behandlingsstrategin.

I en tid då terapeutisk läkemedelsövervakning av IFX och precisionsdosering av biologiska medel blir alltmer heta ämnen, har Alberta Health Services vägrat att betala för HMSA-testning hos patienter som behandlas med IFX på grund av de orimliga kostnaderna. I ett försök att övervinna denna barriär för precisionsvård har biokemilaboratoriet vid Universitetssjukhuset (UAH), under ledning av Dr Connie Prosser, utvecklat en lokalt utvecklad (ELISA) för IFX-nivå och ATI till en bråkdel av kostnaden av Prometheus ($50 för IFX-nivå och $50 för ATI - totalt $100 för båda testerna jämfört med US $2500 för både IFX och ATI per test). UAH-testet har validerats i en lokal studie och kunde mäta IFX-nivån ner till 0,4 ug/ml, med mycket god inter- och intra-analysprecision. Baserat på patientprover är korrelationen mellan UAH-testet och HMSA-resultaten utmärkt (R2= 0,92 för värden från <0,4 ug/ml till >45 ug/ml och R2 = 0,98 för värden <20 ug/ml). ATI (obundet) kan mätas vid nivåer ≥ 2 ug/ml i prover med en IFX-koncentration < 10 ug/ml. En andra ELISA är tillgänglig som mäter total ATI (dvs. fri och bunden till cirkulerande IFX), och kan vid behov detektera antikroppar i prover med högre IFX-koncentrationer. Detta test är nu tillgängligt för klinisk användning i Edmonton-zonen. Den aktuella indikationen för testet är dock endast för de patienter som uppvisar klinisk förlust av respons på IFX. Dosoptimering är vanligt, 70 % av oss dosoptimerar kliniskt. Tidig dosoptimering efter tredje infusionen är sannolikt bättre. Hur man dosoptimerar är oklart.