IDeal Pilotundersøgelse - Infliximab dosis til niveau: Pilotundersøgelse (IDeaL)

Crohns sygdom (CD) er en kronisk inflammatorisk tarmsygdom karakteriseret ved betændelse, der kan påvirke enhver del af mave-tarmkanalen fra mund til anus. Andre komplikationer kan forekomme uden for mave-tarmkanalen og omfatter: anæmi, hududslæt, gigt, betændelse i øjet og træthed. Symptomerne omfatter ofte: mavesmerter, diarré (som kan være blodig, hvis betændelsen er alvorlig), feber og vægttab. Crohns sygdom er forårsaget af en kombination af miljømæssige, immune og bakterielle faktorer hos genetisk følsomme individer. Det resulterer i en kronisk inflammatorisk lidelse, hvor kroppens immunsystem angriber mave-tarmkanalen muligvis rettet mod mikrobielle antigener. Den estimerede forekomst af CD i Canada er 234 pr. 100.000 personer, med en incidensrate på 13,4 pr. 100.000. Der er ingen medicin eller kirurgiske procedurer, der kan helbrede Crohns sygdom. Behandlingsmuligheder hjælper med symptomer, opretholder remission og forhindrer tilbagefald. Sygdomsbyrden er høj med sygdomsudbrud og komplikationer, der fører til hospitalsindlæggelser, operationer, skole- og arbejdsfravær og forringet livskvalitet.

Infliximab (IFX) er et murint kimært lgGl-anti-TNFa monoklonalt antistof, der i skelsættende kliniske forsøg er vist at være veltolereret og effektivt til induktion og vedligeholdelse af remission ved CD- og ulcerøs colitis hos børn og voksne. I Canada er sikkerheden og effekten af ​​IFX ikke etableret hos børn under 9 år, men ordineres dog ofte til yngre børn off label, når andre behandlinger ikke løser deres sygdomssymptomer. IFX kan påvirkes af flere faktorer såsom kropsmasseindeks (BMI), serumalbuminniveau, betændelsesbyrde og samtidig brug af immunsuppressiv medicin. Tab af respons på IFX kan enten være et resultat af antistoffer mod IFX (ATI) eller utilstrækkeligt serum IFX-niveau.

ATI har vist sig at udvikle sig hos omkring 17 % af dem, der behandles med IFX. Risikoen for udvikling af ATI er endnu højere hos dem, der får IFX-monoterapi, sammenlignet med dem, der samtidig får immunmodulator. Det er nu klart, at dem med vedvarende ATI har en tre til fem gange øget risiko for tab af respons på IFX sammenlignet med dem uden ATI. ATI ser ud til at interferere med bioaktiviteten af ​​IFX, og de patienter, der udvikler ATI, er mere tilbøjelige til efterfølgende at manifestere infusionsreaktioner, herunder anafylaksi.

Standardinfusionsregimen for IFX er tre startdosis på 5 mg/kg (dosis rundes ofte op til nærmeste 100 mg) efter 0, 2, 6 uger og derefter hver 8. uge. Det laveste niveau af IFX efter den 3. startdosis (uge 14 - dvs. før den 4. infusion) viser sig ofte at have størst risiko for at være lav; især hos børn.

En nylig undersøgelse har vist, at 29 % af børn har et uopdageligt IFX-niveau ved 4. medicininfusion. Et bundniveau på 5 ug/ml på dette tidspunkt er forbundet med højere remissionsrater. Omvendt forudsiger et lavt bundniveau (< 2,2 ug/ml) i uge 14 seponering af IFX. Op til 40 % af patienterne, der modtager planlagt IFX, har upåviselige lægemiddelniveauer før deres næste infusion. Hvorvidt et uopdageligt IFX-niveau ved lavpunkt øger risikoen for ATI-dannelse, er dog i øjeblikket uklart. Desuden er det ukendt, om dosisjusteringer baseret på bundniveauer vil ændre hastigheden af ​​antistofdannelse mod IFX og den vedvarende effekt af IFX, eller hvordan vi kan opnå ønskede serumniveauer på klinisk relevante tidspunkter, primært fordi farmakokinetikken af ​​IFX hos børn har ikke blevet godt undersøgt.

De fleste forsøg med vurdering af IFX-dalniveauer og ATI er blevet udført retrospektivt. En nylig meta-analyse af virkningen af ​​ATI og IFX niveau i IBD viste, at tilstedeværelsen af ​​ATI er forbundet med en signifikant højere risiko for tab af klinisk respons på IFX og lavere serum IFX niveauer hos patienter med IBD. Et prospektivt forsøg med 270 voksne IBD-patienter, som var i remission på IFX-vedligeholdelsesterapi, fik deres regime ændret til at opnå IFX-trough-niveau mellem 3-7 ug/ml, og blev derefter randomiseret til yderligere doserings- og optimeringsjusteringer baseret på IFX-dalniveauer - niveau -baseret (LB) - eller på kliniske symptomer (CB}. Det primære endepunkt for remission efter 1 år var ens med 70 %. ATI var 0 med LB og 2,7 % med CB. Imidlertid krævede 17 % af CB redningsbehandling med enten kortikosteroider, øgede doser af IFX eller et skift til en anden Anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Der er i øjeblikket ingen prospektive undersøgelser af pædiatriske patienter til at vurdere en behandling-til-niveau af IFX-strategi ved Crohns sygdom.

Flere forfattere har foreslået, at et median dalniveau på > 3 ug/ml (interval 2,3 til 4,9) er forbundet med opretholdelse af remission. Denne værdi har dog en tendens til at afspejle grænsen for detektion af det anvendte assay snarere end den faktiske biologiske tærskel. Lamblin rapporterede et højere IFX-niveau på 6,33 ug/ml, der var forbundet med højere remissionsrater sammenlignet med et niveau på 3,39 ug/ml. Baseret på disse forfatteres modellering ville et niveau på 5,6 ug/ml føre til lavere inflammatorisk byrde baseret på C-reaktivt protein (CRP} < 5 ug/ml. I den seneste største retrospektive undersøgelse af IFX hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) (n=l36}, rapporterede Arias, at et niveau på 7,9 ug/ml gav en 57 % sensitivitet og 80 % specificitet til at forudsige den bedste vedvarende respons på IFX. Baseret på ovenstående data antager vi, at det ideelle bundniveau sandsynligvis er mellem 5 og 10 ug/ml. Det øvre område af dette dalniveauområde er meget tæt på det øvre interkvartilområde i Arias' undersøgelse.

En yderligere barriere for videnfremgang stammer fra nylige ændringer i laboratorieteknikker, der bruges til at vurdere serum IFX-niveauer og ATI. Et privat laboratorium i USA, Prometheus, havde tidligere været det eneste tilgængelige laboratorium, hvor klinikere kunne opnå serum IFX- og ATI-niveauer ved hjælp af en enzym-linked immuno sorbent assay (ELISA). For nylig stoppede de med at udføre ELISA-testen og flyttede til et ekstremt dyrt homogent mobilitetsskift-assay (HMSA) til måling af IFX og ATI. Fordelen ved denne nye test er evnen til at detektere tilstedeværelsen af ​​ATI og IFX i serumet på samme tid. Med den tidligere ELISA-test kunne ATI ikke måles i nærvær af IFX, så ATI-status blev typisk mærket som "uendelig" i denne indstilling. På trods af disse fordele er der i øjeblikket ingen evidens, der retfærdiggør brugen af ​​en mere følsom, men dyre HMSA-test i kliniske omgivelser, og der er især ingen underbyggende evidens, der berettiger brugen af ​​denne test som en del af behandling til niveau-strategi.

På et tidspunkt, hvor terapeutisk lægemiddelovervågning af IFX og præcisionsdosering af biologiske midler bliver stadig mere hotte emner, har Alberta Health Services nægtet at betale for HMSA-test hos patienter behandlet med IFX på grund af de ublu omkostninger. I et forsøg på at overvinde denne barriere for præcisionspleje har biokemi-laboratoriet på Universitetshospitalet (UAH), under ledelse af Dr. Connie Prosser, udviklet en lokalt udviklet (ELISA) til IFX-niveau og ATI til en brøkdel af omkostningerne. af Prometheus ($50 for IFX-niveau og $50 for ATI - i alt $100 for begge tests sammenlignet med US $2500 for både IFX og ATI pr. test). UAH-testen er blevet valideret i en lokal undersøgelse og var i stand til at måle IFX-niveauet ned til 0,4 ug/ml med meget god inter- og intra-assay-præcision. Baseret på patientprøver er korrelationen mellem UAH-testen og HMSA-resultaterne fremragende (R2= 0,92 for værdier fra <0,4 ug/ml til >45 ug/ml og R2 = 0,98 for værdier <20 ug/ml). ATI (ubundet) kan måles ved niveauer ≥ 2 ug/ml i prøver med en IFX-koncentration < 10 ug/ml. En anden ELISA er tilgængelig, som måler total ATI (dvs. fri og bundet til cirkulerende IFX), og kan om nødvendigt påvise antistof i prøver med højere IFX-koncentrationer. Denne test er nu tilgængelig til klinisk brug i Edmonton Zone. Den nuværende indikation for testen er dog kun for de patienter, som udviser klinisk tab af respons på IFX. Dosisoptimering er almindelig, 70% af os dosisoptimerer klinisk. Tidlig dosisoptimering efter tredje infusion vil sandsynligvis være bedre. Hvordan dosisoptimeres er uklart.