Estudo Piloto IDeaL - Dose para Nível de Infliximabe: Estudo Piloto (IDeaL)

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal crônica caracterizada por inflamação que pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, da boca ao ânus. Outras complicações podem ocorrer fora do trato gastrointestinal e incluem: anemia, erupções cutâneas, artrite, inflamação ocular e cansaço. Os sintomas geralmente incluem: dor abdominal, diarreia (que pode ser sanguinolenta se a inflamação for grave), febre e perda de peso. A doença de Crohn é causada por uma combinação de fatores ambientais, imunológicos e bacterianos em indivíduos geneticamente suscetíveis. Isso resulta em um distúrbio inflamatório crônico, no qual o sistema imunológico do corpo ataca o trato gastrointestinal possivelmente direcionado a antígenos microbianos. A prevalência estimada de DC no Canadá é de 234 por 100.000 pessoas, com uma taxa de incidência de 13,4 por 100.000. Não existem medicamentos ou procedimentos cirúrgicos que possam curar a doença de Crohn. As opções de tratamento ajudam com os sintomas, mantêm a remissão e previnem recaídas. A carga da doença é alta, com surtos de doenças e complicações que levam a hospitalizações, cirurgias, faltas à escola e ao trabalho e qualidade de vida prejudicada.

O infliximabe (IFX) é um anticorpo monoclonal murino quimérico lgGl anti-TNFa demonstrado em ensaios clínicos de referência como bem tolerado e eficaz para indução e manutenção da remissão em DC pediátrica e adulta e colite ulcerativa. No Canadá, a segurança e a eficácia do IFX não foram estabelecidas em crianças com menos de 9 anos de idade, mas muitas vezes são prescritas para crianças mais novas quando outras terapias não resolvem os sintomas da doença. O IFX pode ser influenciado por múltiplos fatores, como índice de massa corporal (IMC), nível de albumina sérica, carga de inflamação e uso concomitante de medicamentos imunossupressores. A perda de resposta ao IFX pode ser resultado de anticorpos para IFX (ATI) ou nível sérico insuficiente de IFX.

Foi demonstrado que ATI se desenvolve em cerca de 17% das pessoas tratadas com IFX. O risco de desenvolvimento de ATI é ainda maior naqueles que recebem monoterapia com IFX, em comparação com aqueles que recebem imunomodulador concomitante. Agora está claro que aqueles com ATI persistente têm um risco três a cinco vezes maior de perda de resposta ao IFX em comparação com aqueles sem ATI. A ATI parece interferir na bioatividade do IFX e os pacientes que desenvolvem ATI são mais propensos a manifestar subsequentemente reações à infusão, incluindo anafilaxia.

O regime de infusão padrão para IFX é de três doses de ataque de 5 mg/kg (a dose geralmente é arredondada para o 100 mg mais próximo) em 0, 2, 6 semanas e depois a cada 8 semanas. O nível mínimo de IFX após a 3ª dose de ataque (semana 14 - ou seja, antes da 4ª infusão) geralmente apresenta maior risco de ser baixo; especialmente em crianças.

Um estudo recente mostrou que 29% das crianças têm um nível indetectável de IFX na 4ª infusão do medicamento. Um nível mínimo de 5 ug/ml neste momento está associado a taxas de remissão mais altas. Por outro lado, um nível mínimo baixo (< 2,2 ug/ml) na semana 14 prediz a descontinuação do IFX. Até 40% dos pacientes que recebem IFX agendado apresentam nível indetectável da droga antes da próxima infusão. No entanto, se ter um nível indetectável de IFX no vale aumenta o risco de formação de ATI ainda não está claro. Além disso, não se sabe se os ajustes de dosagem com base nos níveis mínimos alterarão as taxas de formação de anticorpos para o IFX e a eficácia sustentada do IFX, nem como podemos atingir os níveis séricos desejados em pontos de tempo clinicamente relevantes, principalmente porque a farmacocinética do IFX em crianças tem não foi bem estudado.

A maioria dos estudos avaliando os níveis mínimos de IFX e ATI foi realizada retrospectivamente. Uma meta-análise recente do impacto do nível de ATI e IFX na DII mostrou que a presença de ATI está associada a um risco significativamente maior de perda de resposta clínica ao IFX e níveis séricos mais baixos de IFX em pacientes com DII. Um estudo prospectivo de 270 pacientes adultos com DII que estavam em remissão na terapia de manutenção com IFX teve seu regime modificado para atingir o nível mínimo de IFX entre 3-7 ug/ml e foram então randomizados para outros ajustes de dosagem e otimização com base nos níveis mínimos de IFX - nível - com base (LB) - ou em sintomas clínicos (CB}. O endpoint primário de remissão após 1 ano foi semelhante em 70%. ATI foi 0 com LB e 2,7% com CB. No entanto, 17% dos CB necessitaram de terapia de resgate com corticosteroides, aumento das doses de IFX ou troca para outro Anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Atualmente, não há estudos prospectivos em pacientes pediátricos para avaliar uma estratégia de tratamento ao nível de IFX na doença de Crohn.

Vários autores sugeriram que um nível mediano > 3 ug/ml (intervalo de 2,3 a 4,9) está associado à manutenção da remissão. No entanto, este valor tende a refletir o limite de detecção do ensaio utilizado, e não o limiar biológico real. Lamblin relatou um nível mais alto de IFX de 6,33 ug/ml associado a taxas de remissão mais altas em comparação com um nível de 3,39 ug/ml. Com base na modelagem desses autores, um nível de 5,6 ug/ml levaria a uma menor carga inflamatória com base na proteína C reativa (PCR} < 5 ug/ml. No maior estudo retrospectivo mais recente sobre IFX em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal (DII) (n=136}, Arias relatou que um nível de 7,9 ug/ml deu uma sensibilidade de 57% e especificidade de 80% para prever a melhor resposta sustentada ao IFX. Com base nos dados acima, levantamos a hipótese de que o nível mínimo ideal provavelmente está entre 5 e 10 ug/ml. A faixa superior dessa faixa de nível mínimo está muito próxima da faixa interquartil superior no estudo de Arias.

Uma barreira adicional ao avanço do conhecimento emana de mudanças recentes nas técnicas laboratoriais usadas para avaliar os níveis séricos de IFX e ATI. Um laboratório privado nos Estados Unidos, o Prometheus, era anteriormente o único laboratório acessível onde os médicos podiam obter os níveis séricos de IFX e ATI usando um ensaio imunoenzimático (ELISA). Recentemente, eles pararam de realizar o teste ELISA e passaram para um ensaio de deslocamento de mobilidade homogênea extremamente caro (HMSA) para a medição de IFX e ATI. A vantagem desse novo teste é a capacidade de detectar a presença de ATI e IFX no soro ao mesmo tempo. Com o teste ELISA anterior, o ATI não era mensurável na presença de IFX, portanto, o status do ATI era tipicamente rotulado como "inconclusivo" nesse cenário. Apesar dessas vantagens, atualmente não há evidências que justifiquem o uso do teste HMSA mais sensível, mas caro, no cenário clínico e, em particular, não há evidências de suporte para justificar o uso desse teste como parte da estratégia de tratar para nivelar.

Em um momento em que o monitoramento de medicamentos terapêuticos de IFX e a dosagem precisa de agentes biológicos estão se tornando tópicos cada vez mais importantes, o Alberta Health Services recusou-se a pagar pelo teste de HMSA em pacientes tratados com IFX devido aos custos exorbitantes. Em uma tentativa de superar essa barreira para cuidados de precisão, o laboratório de bioquímica do University Hospital (UAH), sob a liderança da Dra. Connie Prosser, desenvolveu um ELISA desenvolvido localmente para nível IFX e ATI por uma fração do custo cobrado pela Prometheus (US$ 50 para o nível IFX e US$ 50 para ATI - total de US$ 100 para ambos os testes em comparação com US$ 2.500 para IFX e ATI por teste). O teste UAH foi validado em um estudo local e foi capaz de medir o nível de IFX até 0,4 ug/ml, com precisão inter e intraensaio muito boa. Com base em amostras de pacientes, a correlação entre o teste UAH e os resultados de HMSA é excelente (R2= 0,92 para valores variando de <0,4 ug/ml a >45 ug/ml e R2 = 0,98 para valores <20 ug/ml). ATI (não ligado) pode ser medido em níveis ≥ 2 ug/ml em amostras com uma concentração de IFX < 10 ug/ml. Está disponível um segundo ELISA que mede o ATI total (i.e. livre e ligado ao IFX circulante) e pode detectar anticorpos em amostras com concentrações mais altas de IFX, se necessário. Este teste está agora disponível para uso clínico na Zona de Edmonton. No entanto, a indicação atual para o teste é apenas para aqueles pacientes que apresentam perda clínica de resposta ao IFX. A otimização da dose é comum, 70% de nós otimizam a dose clinicamente. A otimização precoce da dose após a terceira infusão provavelmente será melhor. Como otimizar a dose não está claro.