Studio pilota IDeaL - Infliximab Dose to Level: studio pilota (IDeaL)

La malattia di Crohn (CD) è una malattia infiammatoria cronica intestinale caratterizzata da un'infiammazione che può colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale dalla bocca all'ano. Altre complicazioni possono verificarsi al di fuori del tratto gastrointestinale e includono: anemia, eruzioni cutanee, artrite, infiammazione dell'occhio e stanchezza. I sintomi spesso includono: dolore addominale, diarrea (che può essere sanguinolenta se l'infiammazione è grave), febbre e perdita di peso. La malattia di Crohn è causata da una combinazione di fattori ambientali, immunitari e batterici in individui geneticamente predisposti. Risulta in un disturbo infiammatorio cronico, in cui il sistema immunitario del corpo attacca il tratto gastrointestinale possibilmente diretto agli antigeni microbici. La prevalenza stimata di CD in Canada è di 234 per 100.000 persone, con un tasso di incidenza di 13,4 per 100.000. Non ci sono farmaci o procedure chirurgiche che possono curare la malattia di Crohn. Le opzioni di trattamento aiutano con i sintomi, mantengono la remissione e prevengono le ricadute. Il carico di malattia è elevato con riacutizzazioni della malattia e complicazioni che portano a ricoveri, interventi chirurgici, assenteismo scolastico e lavorativo e compromissione della qualità della vita.

Infliximab (IFX) è un anticorpo monoclonale murino chimerico lgGl anti-TNFa dimostrato in studi clinici di riferimento di essere ben tollerato ed efficace per l'induzione e il mantenimento della remissione nella celiachia pediatrica e adulta e nella colite ulcerosa. In Canada, la sicurezza e l'efficacia di IFX non sono stabilite nei bambini di età inferiore ai 9 anni, tuttavia viene spesso prescritta off-label ai bambini più piccoli quando altre terapie non risolvono i sintomi della malattia. IFX può essere influenzato da molteplici fattori come l'indice di massa corporea (BMI), il livello di albumina sierica, il carico di infiammazione e l'uso concomitante di farmaci immunosoppressori. La perdita di risposta all'IFX può essere il risultato di anticorpi contro l'IFX (ATI) o di livelli sierici di IFX insufficienti.

È stato dimostrato che l'ATI si sviluppa in circa il 17% di quelli trattati con IFX. Il rischio di sviluppare ATI è ancora più elevato in coloro che ricevono IFX in monoterapia, rispetto a coloro che ricevono immunomodulatori concomitanti. Ora è chiaro che quelli con ATI persistente hanno un rischio da tre a cinque volte maggiore di perdita di risposta a IFX rispetto a quelli senza ATI. L'ATI sembra interferire con la bioattività di IFX e quei pazienti che sviluppano ATI hanno maggiori probabilità di manifestare successivamente reazioni all'infusione, inclusa l'anafilassi.

Il regime di infusione standard per IFX è di tre dosi di carico di 5 mg/kg (la dose è spesso arrotondata ai 100 mg più vicini) a 0, 2, 6 settimane e successivamente ogni 8 settimane. Il livello minimo di IFX dopo la 3a dose di carico (settimana 14 - cioè prima della 4a infusione) si trova spesso a maggior rischio di essere basso; soprattutto nei bambini.

Uno studio recente ha dimostrato che il 29% dei bambini ha un livello di IFX non rilevabile alla 4a infusione del farmaco. Un livello minimo di 5 ug/ml in questo momento è associato a tassi di remissione più elevati. Al contrario, un basso livello minimo (<2,2 ug/ml) alla settimana 14 predice l'interruzione di IFX. Fino al 40% dei pazienti che ricevono IFX programmato hanno un livello di farmaco non rilevabile prima della successiva infusione. Tuttavia, al momento non è chiaro se il livello di IFX non rilevabile a valle aumenti il ​​rischio di formazione di ATI. Inoltre, non è noto se gli aggiustamenti del dosaggio basati sui livelli minimi cambieranno i tassi di formazione di anticorpi contro IFX e l'efficacia sostenuta di IFX né come possiamo raggiungere i livelli sierici desiderati in momenti clinicamente rilevanti, principalmente perché la farmacocinetica di IFX nei bambini ha non è stato ben studiato.

La maggior parte degli studi che valutano i livelli minimi di IFX e ATI sono stati eseguiti retrospettivamente. Una recente meta-analisi dell'impatto del livello di ATI e IFX nell'IBD ha mostrato che la presenza di ATI è associata a un rischio significativamente più elevato di perdita della risposta clinica all'IFX e livelli sierici inferiori di IFX nei pazienti con IBD. Uno studio prospettico su 270 pazienti adulti con IBD che erano in remissione sulla terapia di mantenimento con IFX ha modificato il loro regime per raggiungere il livello minimo di IFX tra 3-7 ug/ml, e sono stati quindi randomizzati per ulteriori aggiustamenti di dosaggio e ottimizzazione basati sui livelli minimi di IFX - livello -based (LB) - o sui sintomi clinici (CB}. L'endpoint primario di remissione dopo 1 anno era simile al 70%. ATI era 0 con LB e 2,7% con CB. Tuttavia, il 17% dei CB ha richiesto una terapia di salvataggio con corticosteroidi, dosi aumentate di IFX o il passaggio a un altro Anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Non ci sono attualmente studi prospettici su pazienti pediatrici per valutare una strategia IFX da trattamento a livello nella malattia di Crohn.

Diversi autori hanno suggerito che un livello minimo mediano > 3 ug/ml (range da 2,3 a 4,9) è associato al mantenimento della remissione. Tuttavia questo valore tende a riflettere il limite di rilevamento del test utilizzato piuttosto che la soglia biologica effettiva. Lamblin ha riferito che un livello di IFX più elevato di 6,33 ug/ml è associato a tassi di remissione più elevati rispetto a un livello di 3,39 ug/ml. Sulla base del modello di questi autori, un livello di 5,6 ug/ml porterebbe a un carico infiammatorio inferiore basato su proteina C reattiva (PCR} < 5 ug/ml. Nel più recente e ampio studio retrospettivo sull'IFX nei pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) (n=l36}, Arias ha riferito che un livello di 7,9 ug/ml ha fornito una sensibilità del 57% e una specificità dell'80% per prevedere la migliore risposta sostenuta all'IFX. Sulla base dei dati di cui sopra ipotizziamo che il livello minimo ideale sia probabilmente compreso tra 5 e 10 ug/ml. L'intervallo superiore di questo intervallo di livello minimo è molto vicino all'intervallo interquartile superiore nello studio di Arias.

Un ulteriore ostacolo al progresso delle conoscenze deriva dai recenti cambiamenti nelle tecniche di laboratorio utilizzate per valutare i livelli sierici di IFX e ATI. Un laboratorio privato negli Stati Uniti, Prometheus, era stato in precedenza l'unico laboratorio accessibile in cui i medici potevano ottenere i livelli sierici di IFX e ATI utilizzando un test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Di recente, hanno smesso di eseguire il test ELISA e sono passati a un test di spostamento della mobilità omogenea (HMSA) estremamente costoso per la misurazione di IFX e ATI. Il vantaggio di questo nuovo test è la capacità di rilevare contemporaneamente la presenza di ATI e IFX nel siero. Con il precedente test ELISA, l'ATI non era misurabile in presenza di IFX, quindi lo stato ATI era tipicamente etichettato come "inconcludente" in questa impostazione. Nonostante questi vantaggi, attualmente non ci sono prove che giustifichino l'uso del test HMSA più sensibile ma costoso in ambito clinico e in particolare non ci sono prove a supporto che giustifichino l'uso di questo test come parte della strategia treat to level.

In un momento in cui il monitoraggio dei farmaci terapeutici dell'IFX e il dosaggio di precisione degli agenti biologici stanno diventando argomenti sempre più scottanti, l'Alberta Health Services ha rifiutato di pagare i test HMSA nei pazienti trattati con IFX a causa dei costi esorbitanti. Nel tentativo di superare questa barriera all'assistenza di precisione, il laboratorio di biochimica dell'ospedale universitario (UAH), sotto la guida della dott. di Prometheus ($ 50 per il livello IFX e $ 50 per ATI - totale $ 100 per entrambi i test rispetto a US $ 2500 sia per IFX che per ATI per test). Il test UAH è stato convalidato in uno studio locale ed è stato in grado di misurare il livello di IFX fino a 0,4 ug/ml, con un'ottima precisione inter- e intra-dosaggio. Sulla base dei campioni dei pazienti, la correlazione tra il test UAH e i risultati HMSA è eccellente (R2= 0,92 per valori compresi tra <0,4 ug/ml e >45 ug/ml e R2 = 0,98 per valori <20 ug/ml). L'ATI (non legato) può essere misurato a livelli ≥ 2 ug/ml in campioni con una concentrazione di IFX < 10 ug/ml. È disponibile un secondo ELISA che misura l'ATI totale (cioè libero e legato all'IFX circolante) e, se necessario, può rilevare gli anticorpi nei campioni con concentrazioni di IFX più elevate. Questo test è ora disponibile per uso clinico nella zona di Edmonton. Tuttavia l'attuale indicazione per il test è solo per quei pazienti che mostrano una perdita clinica di risposta all'IFX. L'ottimizzazione della dose è comune, il 70% di noi ottimizza la dose clinicamente. È probabile che l'ottimizzazione precoce della dose dopo la terza infusione sia migliore. Come dosare l'ottimizzazione non è chiaro.