Estudio piloto IDeaL: dosis a nivel de infliximab: estudio piloto (IDeaL)

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica caracterizada por una inflamación que puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca hasta el ano. Otras complicaciones pueden ocurrir fuera del tracto gastrointestinal e incluyen: anemia, erupciones en la piel, artritis, inflamación de los ojos y cansancio. Los síntomas a menudo incluyen: dolor abdominal, diarrea (que puede ser sanguinolenta si la inflamación es grave), fiebre y pérdida de peso. La enfermedad de Crohn es causada por una combinación de factores ambientales, inmunitarios y bacterianos en individuos genéticamente susceptibles. Da como resultado un trastorno inflamatorio crónico, en el cual el sistema inmunológico del cuerpo ataca el tracto gastrointestinal posiblemente dirigido a los antígenos microbianos. La prevalencia estimada de EC en Canadá es de 234 por 100 000 personas, con una tasa de incidencia de 13,4 por 100 000. No existen medicamentos ni procedimientos quirúrgicos que puedan curar la enfermedad de Crohn. Las opciones de tratamiento ayudan con los síntomas, mantienen la remisión y previenen la recaída. La carga de la enfermedad es alta, con brotes de enfermedad y complicaciones que conducen a hospitalizaciones, cirugías, ausentismo escolar y laboral y deterioro de la calidad de vida.

Infliximab (IFX) es un anticuerpo monoclonal anti-TNFa IgGl quimérico murino que ha demostrado ser bien tolerado y eficaz para la inducción y el mantenimiento de la remisión en la EC y la colitis ulcerosa pediátricas y adultas. En Canadá, la seguridad y eficacia de IFX no está establecida en niños menores de 9 años, pero a menudo se receta a niños más pequeños de manera no autorizada cuando otras terapias no resuelven los síntomas de la enfermedad. El IFX puede verse influido por múltiples factores, como el índice de masa corporal (IMC), el nivel de albúmina sérica, la carga de inflamación y el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores. La pérdida de respuesta a IFX puede ser el resultado de anticuerpos contra IFX (ATI) o un nivel insuficiente de IFX en suero.

Se ha demostrado que ATI se desarrolla en aproximadamente el 17% de los tratados con IFX. El riesgo de desarrollar ATI es aún mayor en quienes reciben monoterapia con IFX, en comparación con quienes reciben inmunomodulador concomitante. Ahora está claro que aquellos con ATI persistente tienen de tres a cinco veces más riesgo de pérdida de respuesta a IFX en comparación con aquellos sin ATI. ATI parece interferir con la bioactividad de IFX y aquellos pacientes que desarrollan ATI tienen más probabilidades de manifestar posteriormente reacciones a la infusión, incluida la anafilaxia.

El régimen de infusión estándar para IFX es tres dosis de carga de 5 mg/kg (la dosis a menudo se redondea a los 100 mg más cercanos) a las 0, 2, 6 semanas y luego cada 8 semanas. El nivel mínimo de IFX después de la 3.ª dosis de carga (semana 14, es decir, antes de la 4.ª infusión) a menudo presenta el mayor riesgo de ser bajo; especialmente en niños.

Un estudio reciente ha demostrado que el 29 % de los niños tienen un nivel de IFX indetectable en la cuarta infusión del medicamento. Un nivel mínimo de 5 ug/ml en este momento se asocia con tasas de remisión más altas. Por el contrario, un nivel mínimo bajo (< 2,2 ug/ml) en la semana 14 predice la suspensión de IFX. Hasta el 40 % de los pacientes que reciben IFX programado tienen un nivel de fármaco indetectable antes de su próxima infusión. Sin embargo, actualmente no está claro si tener un nivel de IFX indetectable en el valle aumenta el riesgo de formación de ATI. Además, se desconoce si los ajustes de dosis basados ​​en los niveles mínimos cambiarán las tasas de formación de anticuerpos contra IFX y la eficacia sostenida de IFX ni cómo podemos alcanzar los niveles séricos deseados en puntos de tiempo clínicamente relevantes, principalmente porque la farmacocinética de IFX en niños ha no ha sido bien estudiado.

La mayoría de los ensayos que evaluaron los niveles mínimos de IFX y ATI se realizaron retrospectivamente. Un metaanálisis reciente del impacto del nivel de ATI e IFX en la EII mostró que la presencia de ATI se asocia con un riesgo significativamente mayor de pérdida de respuesta clínica a IFX y niveles más bajos de IFX en suero en pacientes con EII. En un ensayo prospectivo de 270 pacientes adultos con EII que estaban en remisión con terapia de mantenimiento de IFX, se modificó su régimen para lograr un nivel mínimo de IFX entre 3 y 7 ug/ml, y luego se aleatorizaron para recibir más ajustes de dosificación y optimización en función de los niveles mínimos de IFX: nivel -basado (LB) - o en síntomas clínicos (CB}. El criterio principal de valoración de la remisión después de 1 año fue similar al 70%. ATI fue 0 con LB y 2,7% con CB. Sin embargo, el 17 % de los CB requirió terapia de rescate con corticosteroides, dosis aumentadas de IFX o un cambio a otro Anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Actualmente no hay estudios prospectivos en pacientes pediátricos para evaluar una estrategia de tratamiento a nivel de IFX en la enfermedad de Crohn.

Varios autores han sugerido que un nivel mínimo medio de > 3 ug/ml (rango de 2,3 a 4,9) se asocia con el mantenimiento de la remisión. Sin embargo, este valor tiende a reflejar el límite de detección del ensayo utilizado en lugar del umbral biológico real. Lamblin informó que un nivel de IFX más alto de 6,33 ug/ml se asoció con tasas de remisión más altas en comparación con un nivel de 3,39 ug/ml. Según el modelo de estos autores, un nivel de 5,6 ug/ml conduciría a una carga inflamatoria más baja según la proteína C reactiva (PCR) < 5 ug/ml. En el estudio retrospectivo más grande más reciente sobre IFX en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (n=136), Arias informó que un nivel de 7,9 ug/ml dio una sensibilidad del 57 % y una especificidad del 80 % para predecir la mejor respuesta sostenida a IFX. Basándonos en los datos anteriores, planteamos la hipótesis de que el nivel mínimo ideal es probablemente entre 5 y 10 ug/ml. El rango superior de este rango de nivel mínimo está muy cerca del rango intercuartílico superior en el estudio de Arias.

Otra barrera para el avance del conocimiento emana de los cambios recientes en las técnicas de laboratorio utilizadas para evaluar los niveles séricos de IFX y ATI. Un laboratorio privado en los Estados Unidos, Prometheus, había sido anteriormente el único laboratorio accesible donde los médicos podían obtener los niveles séricos de IFX y ATI mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Recientemente, dejaron de realizar la prueba ELISA y pasaron a un ensayo de cambio de movilidad homogénea (HMSA) extremadamente costoso para la medición de IFX y ATI. La ventaja de esta nueva prueba es la capacidad de detectar la presencia de ATI e IFX en el suero al mismo tiempo. Con la prueba ELISA anterior, los ATI no se podían medir en presencia de IFX, por lo que el estado de ATI normalmente se etiquetaba como "no concluyente" en esta configuración. A pesar de estas ventajas, actualmente no hay evidencia que justifique el uso de la prueba HMSA más sensible pero costosa en el entorno clínico y, en particular, no hay evidencia que respalde el uso de esta prueba como parte de la estrategia de tratar hasta nivelar.

En un momento en que el control de fármacos terapéuticos de IFX y la dosificación precisa de agentes biológicos se están convirtiendo en temas cada vez más candentes, los Servicios de Salud de Alberta se han negado a pagar las pruebas de HMSA en pacientes tratados con IFX debido a los costos exorbitantes. En un intento por superar esta barrera a la atención de precisión, el laboratorio de bioquímica del Hospital Universitario (UAH), bajo el liderazgo de la Dra. Connie Prosser, ha desarrollado un (ELISA) desarrollado localmente para el nivel IFX y ATI a una fracción del costo cobrado. por Prometheus ($50 para el nivel IFX y $50 para ATI; un total de $100 para ambas pruebas en comparación con los $2500 USD para IFX y ATI por prueba). La prueba UAH ha sido validada en un estudio local y pudo medir el nivel de IFX hasta 0,4 ug/ml, con muy buena precisión interensayo e intraensayo. En base a muestras de pacientes, la correlación entre la prueba UAH y los resultados de HMSA es excelente (R2= 0,92 para valores que van desde <0,4 ug/ml a >45 ug/ml y R2 = 0,98 para valores <20 ug/ml). ATI (no unido) se puede medir a niveles ≥ 2 ug/ml en muestras que tienen una concentración de IFX < 10 ug/ml. Está disponible un segundo ELISA que mide el ATI total (es decir, libre y unido al IFX circulante), y puede detectar anticuerpos en muestras con concentraciones de IFX más altas si es necesario. Esta prueba ya está disponible para uso clínico en la zona de Edmonton. Sin embargo, la indicación actual de la prueba es solo para aquellos pacientes que muestran una pérdida clínica de respuesta a IFX. La optimización de la dosis es común, el 70% de nosotros optimizamos la dosis clínicamente. Es probable que la optimización temprana de la dosis después de la tercera infusión sea mejor. No está claro cómo optimizar la dosis.