IDeaL 试点研究 - 英夫利昔单抗剂量水平：试点研究 (IDeaL)

克罗恩病 (CD) 是一种慢性炎症性肠病，其特征是炎症可影响从口腔到肛门的胃肠道任何部分。 其他并发症可能发生在胃肠道以外，包括：贫血、皮疹、关节炎、眼睛发炎和疲倦。 症状通常包括：腹痛、腹泻（如果炎症严重可能会带血）、发烧和体重减轻。 克罗恩病是由遗传易感个体的环境、免疫和细菌因素共同引起的。 它会导致慢性炎症性疾病，其中身体的免疫系统攻击可能针对微生物抗原的胃肠道。 加拿大 CD 的估计患病率为每 100,000 人 234 人，发病率为每 100,000 人 13.4 人。 没有可以治愈克罗恩病的药物或外科手术。 治疗方案有助于缓解症状、维持缓解和预防复发。 疾病负担很重，疾病发作和并发症会导致住院、手术、旷课和旷工，以及生活质量受损。

英夫利昔单抗 (IFX) 是一种小鼠嵌合 IgG1 抗 TNFα 单克隆抗体，在具有里程碑意义的临床试验中显示出良好的耐受性，可有效诱导和维持儿科和成人 CD 和溃疡性结肠炎的缓解。 在加拿大，IFX 的安全性和有效性尚未在 9 岁以下的儿童中确定，但当其他疗法不能解决他们的疾病症状时，通常会在标签外给年幼的儿童开处方。 IFX 可能受到多种因素的影响，例如体重指数 (BMI)、血清白蛋白水平、炎症负担和同时使用免疫抑制药物。 对 IFX 的反应丧失可能是 IFX 抗体 (ATI) 或血清 IFX 水平不足的结果。

经证实，在接受 IFX 治疗的患者中，约有 17% 的患者出现了 ATI。 与同时接受免疫调节剂的患者相比，接受 IFX 单一疗法的患者发生 ATI 的风险更高。 现在很清楚，与那些没有 ATI 的人相比，那些有持续性 ATI 的人对 IFX 失去反应的风险增加了三到五倍。 ATI 似乎会干扰 IFX 的生物活性，那些发生 ATI 的患者更有可能随后出现输液反应，包括过敏反应。

IFX 的标准输注方案是在第 0、2、6 周时输注 3 次 5mg/kg 的负荷剂量（剂量通常四舍五入到最接近的 100mg），然后每 8 周输注一次。 第 3 次负荷剂量后（第 14 周 - 即第 4 次输注前）的 IFX 谷水平通常被发现处于低水平的最大风险；特别是在儿童中。

最近的一项研究表明，29% 的儿童在第 4 次药物输注时的 IFX 水平检测不到。 此时 5 ug /ml 的谷值水平与较高的缓解率相关。 相反，第 14 周的低谷水平 (< 2.2 ug/ml) 预示着 IFX 停药。 高达 40% 接受预定 IFX 的患者在下一次输注前无法检测到药物水平。 然而，目前尚不清楚在波谷检测不到 IFX 水平是否会增加 ATI 形成的风险。 此外，尚不清楚基于谷水平的剂量调整是否会改变 IFX 抗体形成率和 IFX 的持续疗效，也不知道我们如何才能在临床相关时间点达到所需的血清水平，主要是因为 IFX 在儿童中的药代动力学没有得到很好的研究。

大多数评估 IFX 谷水平和 ATI 的试验都是回顾性进行的。 最近一项关于 ATI 和 IFX 水平对 IBD 影响的荟萃分析表明，ATI 的存在与 IBD 患者失去对 IFX 临床反应的风险显着增加和血清 IFX 水平降低有关。 一项前瞻性试验对 270 名接受 IFX 维持治疗处于缓解期的成人 IBD 患者进行了修改，以达到 3-7 ug/ml 的谷值 IFX 水平，然后根据 IFX 谷值水平进行随机化进一步给药和优化调整 - 水平- 基于（LB） - 或临床症状（CB}。 1 年后缓解的主要终点相似，为 70%。 LB 的 ATI 为 0，CB 为 2.7%。 然而，17% 的 CB 需要使用皮质类固醇、增加 IFX 剂量或改用另一种抗 TNFa 药物进行挽救治疗（Vande Casteele UEGW 2013 摘要）。 目前还没有针对儿科患者的前瞻性研究来评估克罗恩病的 IFX 策略治疗水平。

几位作者提出，> 3 ug/ml（范围 2.3 至 4.9）的中值谷水平与维持缓解相关。 然而，该值往往反映了所用分析的检测限度，而不是实际的生物学阈值。 Lamblin 报告说，与 3.39 ug /ml 的水平相比，6.33ug /ml 的更高 IFX 水平与更高的缓解率相关。 根据这些作者的模型，基于 C 反应蛋白 (CRP} < 5 ug /ml，5.6 ug /ml 的水平会导致较低的炎症负担。 在炎症性肠病 (IBD) 患者 (n=136) 中最近最大的 IFX 回顾性研究中，Arias 报道了 7.9 ug /ml 的水平对预测对 IFX 的最佳持续反应给出了 57% 的敏感性和 80% 的特异性。 基于以上数据，我们假设理想的谷值水平可能在 5 到 10 微克/毫升之间。 这个低谷水平范围的上限非常接近 Arias 研究中的上四分位数范围。

知识进步的另一个障碍来自最近用于评估血清 IFX 水平和 ATI 的实验室技术的变化。 美国的一家私人实验室 Prometheus 以前是唯一可以让临床医生使用酶联免疫吸附测定 (ELISA) 获得血清 IFX 和 ATI 水平的实验室。 最近，他们停止执行 ELISA 测试，转而使用极其昂贵的均相迁移率变动分析 (HMSA) 来测量 IFX 和 ATI。 这种新测试的优势在于能够同时检测血清中是否存在 ATI 和 IFX。 使用之前的 ELISA 测试，在存在 IFX 的情况下无法测量 ATI，因此在这种情况下 ATI 状态通常被标记为“不确定”。 尽管有这些优点，目前没有证据证明在临床环境中使用更敏感但更昂贵的 HMSA 测试是合理的，特别是没有支持证据保证使用该测试作为治疗水平策略的一部分。

在 IFX 的治疗药物监测和生物制剂的精确剂量成为越来越热门的话题之际，Alberta Health Services 拒绝为接受 IFX 治疗的患者支付 HMSA 检测费用，因为费用过高。 为了克服精准护理的这一障碍，大学医院 (UAH) 的生物化学实验室在 Connie Prosser 博士的领导下，开发了一种针对 IFX 水平和 ATI 的本地开发 (ELISA)，费用仅为收取费用的一小部分Prometheus（IFX 级别为 50 美元，ATI 为 50 美元 - 两项测试总计 100 美元，而 IFX 和 ATI 每次测试的费用为 2500 美元）。 UAH 测试已在当地研究中得到验证，能够测量低至 0.4 ug/ml 的 IFX 水平，具有非常好的测定间和测定内精度。 根据患者样本，UAH 测试与 HMSA 结果之间的相关性非常好（R2= 0.92，值范围从 <0.4 ug/ml 到 >45 ug/ml，R2 = 0.98，值 <20 ug/ml）。 在 IFX 浓度 < 10 ug/ml 的样品中，ATI（未结合的）可在 ≥ 2 ug/ml 的水平下测量。 可以使用第二个 ELISA 来测量总 ATI（即 游离并与循环 IFX 结合），如果需要，可以检测具有更高 IFX 浓度的样品中的抗体。 该测试现在可用于埃德蒙顿区的临床使用。 然而，该测试的当前适应症仅适用于那些对 IFX 表现出临床反应丧失的患者。 剂量优化很常见，70% 的人在临床上进行剂量优化。 第三次输注后的早期剂量优化可能更好。 如何剂量优化尚不清楚。