Étude pilote IDeaL - Infliximab Dose to Level : étude pilote (IDeaL)

La maladie de Crohn (MC) est une maladie intestinale inflammatoire chronique caractérisée par une inflammation qui peut toucher n'importe quelle partie du tractus gastro-intestinal, de la bouche à l'anus. D'autres complications peuvent survenir en dehors du tractus gastro-intestinal et comprennent : l'anémie, les éruptions cutanées, l'arthrite, l'inflammation de l'œil et la fatigue. Les symptômes comprennent souvent : des douleurs abdominales, de la diarrhée (qui peut être sanglante si l'inflammation est grave), de la fièvre et une perte de poids. La maladie de Crohn est causée par une combinaison de facteurs environnementaux, immunitaires et bactériens chez des individus génétiquement prédisposés. Il en résulte un trouble inflammatoire chronique, dans lequel le système immunitaire de l'organisme attaque le tractus gastro-intestinal éventuellement dirigé contre des antigènes microbiens. La prévalence estimée de la MC au Canada est de 234 pour 100 000 personnes, avec un taux d'incidence de 13,4 pour 100 000. Il n'y a pas de médicaments ou d'interventions chirurgicales qui peuvent guérir la maladie de Crohn. Les options de traitement aident à soulager les symptômes, à maintenir la rémission et à prévenir les rechutes. Le fardeau de la maladie est élevé, avec des poussées de maladie et des complications entraînant des hospitalisations, des interventions chirurgicales, l'absentéisme scolaire et professionnel et une altération de la qualité de vie.

L'infliximab (IFX) est un anticorps monoclonal anti-TNFa chimère lgGl murin qui s'est révélé bien toléré et efficace pour l'induction et le maintien de la rémission dans la MC et la rectocolite hémorragique chez l'enfant et l'adulte. Au Canada, l'innocuité et l'efficacité de l'IFX n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 9 ans, mais il est souvent prescrit à des enfants plus jeunes de manière non conforme lorsque d'autres traitements ne résolvent pas les symptômes de la maladie. L'IFX peut être influencé par de multiples facteurs tels que l'indice de masse corporelle (IMC), le taux d'albumine sérique, le fardeau de l'inflammation et l'utilisation concomitante de médicaments immunosuppresseurs. La perte de réponse à l'IFX peut être le résultat d'anticorps anti-IFX (ATI) ou d'un taux d'IFX sérique insuffisant.

Il a été démontré que les ATI se développent chez environ 17 % des personnes traitées avec IFX. Le risque de développer une ATI est encore plus élevé chez ceux qui reçoivent une monothérapie IFX, par rapport à ceux qui reçoivent un immunomodulateur concomitant. Il est maintenant clair que ceux qui ont un ATI persistant ont un risque trois à cinq fois plus élevé de perte de réponse à l'IFX par rapport à ceux qui n'ont pas d'ATI. L'ATI semble interférer avec la bioactivité de l'IFX et les patients qui développent une ATI sont plus susceptibles de manifester par la suite des réactions à la perfusion, y compris l'anaphylaxie.

Le schéma de perfusion standard pour l'IFX est de trois doses de charge de 5 mg/kg (la dose est souvent arrondie aux 100 mg les plus proches) à 0, 2, 6 semaines, puis toutes les 8 semaines par la suite. Le niveau minimal d'IFX après la 3e dose de charge (semaine 14 - c'est-à-dire avant la 4e perfusion) est souvent le plus à risque d'être faible ; surtout chez les enfants.

Une étude récente a montré que 29% des enfants ont un taux d'IFX indétectable à la 4ème perfusion de médicament. Un niveau minimal de 5 ug/ml à ce moment est associé à des taux de rémission plus élevés. A l'inverse, un taux résiduel bas (< 2,2 ug/ml) à la semaine 14 prédit l'arrêt de l'IFX. Jusqu'à 40 % des patients recevant de l'IFX programmé ont un niveau de médicament indétectable avant leur prochaine perfusion. Cependant, la question de savoir si le fait d'avoir un niveau d'IFX indétectable au creux augmente le risque de formation d'ATI n'est actuellement pas claire. De plus, on ne sait pas si les ajustements posologiques basés sur les niveaux résiduels modifieront les taux de formation d'anticorps contre l'IFX et l'efficacité soutenue de l'IFX, ni comment nous pouvons atteindre les niveaux sériques souhaités à des moments cliniquement pertinents, principalement parce que la pharmacocinétique de l'IFX chez les enfants a pas été bien étudié.

La plupart des essais évaluant les niveaux minimaux d'IFX et l'ATI ont été réalisés rétrospectivement. Une méta-analyse récente de l'impact des niveaux d'ATI et d'IFX dans les MICI a montré que la présence d'ATI est associée à un risque significativement plus élevé de perte de réponse clinique à l'IFX et à des taux sériques d'IFX plus faibles chez les patients atteints de MII. Un essai prospectif portant sur 270 patients adultes atteints d'une MII en rémission sous traitement d'entretien par l'IFX a vu son régime modifié pour atteindre un niveau d'IFX minimal entre 3 et 7 ug/ml, puis a été randomisé pour d'autres ajustements de dosage et d'optimisation en fonction des niveaux d'IFX minimaux - niveau -basée (LB) - ou sur les symptômes cliniques (CB}. Le critère principal de rémission après 1 an était similaire à 70 %. L'ATI était de 0 avec LB et de 2,7 % avec CB. Cependant, 17 % des CB ont nécessité un traitement de secours avec des corticostéroïdes, des doses accrues d'IFX ou un passage à un autre anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Résumé). Il n'existe actuellement aucune étude prospective chez des patients pédiatriques pour évaluer une stratégie d'IFX allant du traitement au niveau dans la maladie de Crohn.

Plusieurs auteurs ont suggéré qu'un niveau médian de dépression > 3 ug/ml (plage de 2,3 à 4,9) est associé au maintien de la rémission. Cependant, cette valeur a tendance à refléter la limite de détection du test utilisé plutôt que le seuil biologique réel. Lamblin a rapporté qu'un niveau d'IFX plus élevé de 6,33 ug/ml était associé à des taux de rémission plus élevés par rapport à un niveau de 3,39 ug/ml. Sur la base de la modélisation de ces auteurs, un niveau de 5,6 μg/ml conduirait à une charge inflammatoire plus faible basée sur la protéine C réactive (CRP} < 5 μg/ml. Dans la plus grande étude rétrospective la plus récente sur l'IFX chez les patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) (n = 136}, Arias a rapporté qu'un niveau de 7,9 μg/ml donnait une sensibilité de 57 % et une spécificité de 80 % pour prédire la meilleure réponse durable à l'IFX. Sur la base des données ci-dessus, nous émettons l'hypothèse que le niveau de dépression idéal se situe probablement entre 5 et 10 ug/ml. La fourchette supérieure de cette fourchette de niveau creux est très proche de la fourchette interquartile supérieure dans l'étude d'Arias.

Un autre obstacle à l'avancement des connaissances provient des changements récents dans les techniques de laboratoire utilisées pour évaluer les taux sériques d'IFX et d'ATI. Un laboratoire privé aux États-Unis, Prometheus, était auparavant le seul laboratoire accessible où les cliniciens pouvaient obtenir les taux sériques d'IFX et d'ATI à l'aide d'un dosage immuno-enzymatique (ELISA). Récemment, ils ont cessé d'effectuer le test ELISA et sont passés à un test de changement de mobilité homogène extrêmement coûteux (HMSA) pour la mesure de l'IFX et de l'ATI. L'avantage de ce nouveau test est de pouvoir détecter simultanément la présence d'ATI et d'IFX dans le sérum. Avec le test ELISA précédent, l'ATI n'était pas mesurable en présence d'IFX, donc le statut ATI était généralement étiqueté comme "non concluant" dans ce contexte. Malgré ces avantages, il n'existe actuellement aucune preuve justifiant l'utilisation d'un test HMSA plus sensible mais coûteux dans le cadre clinique et, en particulier, aucune preuve à l'appui ne justifie l'utilisation de ce test dans le cadre d'une stratégie de traitement au niveau.

À une époque où la surveillance thérapeutique de l'IFX et le dosage de précision des agents biologiques deviennent des sujets de plus en plus brûlants, les services de santé de l'Alberta ont refusé de payer les tests HMSA chez les patients traités avec l'IFX en raison des coûts exorbitants. Pour tenter de surmonter cet obstacle aux soins de précision, le laboratoire de biochimie de l'hôpital universitaire (UAH), sous la direction du Dr Connie Prosser, a développé un test développé localement (ELISA) pour le niveau IFX et ATI à une fraction du coût facturé par Prometheus (50 $ pour le niveau IFX et 50 $ pour l'ATI - total de 100 $ pour les deux tests, contre 2 500 $ US pour l'IFX et l'ATI par test). Le test UAH a été validé dans une étude locale et a pu mesurer le niveau d'IFX jusqu'à 0,4 ug/ml, avec une très bonne précision inter- et intra-dosage. Sur la base d'échantillons de patients, la corrélation entre le test UAH et les résultats HMSA est excellente (R2 = 0,92 pour des valeurs allant de <0,4 ug/ml à >45 ug/ml et R2 = 0,98 pour des valeurs <20 ug/ml). L'ATI (non lié) peut être mesuré à des niveaux ≥ 2 ug/ml dans des échantillons ayant une concentration d'IFX < 10 ug/ml. Un deuxième ELISA est disponible pour mesurer l'ATI total (c'est-à-dire libre et lié à l'IFX circulant), et peut détecter des anticorps dans des échantillons avec des concentrations d'IFX plus élevées si nécessaire. Ce test est maintenant disponible pour une utilisation clinique dans la zone d'Edmonton. Cependant, l'indication actuelle du test ne concerne que les patients qui présentent une perte de réponse clinique à l'IFX. L'optimisation de la dose est courante, 70 % d'entre nous optimisent la dose cliniquement. L'optimisation précoce de la dose après la troisième perfusion devrait être meilleure. Comment optimiser la dose n'est pas clair.