Пилотное исследование IDeaL - доза инфликсимаба для достижения уровня: пилотное исследование (IDeaL)

Болезнь Крона (БК) представляет собой хроническое воспалительное заболевание кишечника, характеризующееся воспалением, которое может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта от рта до ануса. Другие осложнения могут возникать вне желудочно-кишечного тракта и включают: анемию, кожную сыпь, артрит, воспаление глаз и утомляемость. Симптомы часто включают: боль в животе, диарею (которая может быть кровавой, если воспаление тяжелое), лихорадку и потерю веса. Болезнь Крона вызывается сочетанием экологических, иммунных и бактериальных факторов у генетически предрасположенных людей. Это приводит к хроническому воспалительному заболеванию, при котором иммунная система организма атакует желудочно-кишечный тракт, возможно, направленный на микробные антигены. Предполагаемая распространенность целиакии в Канаде составляет 234 случая на 100 000 человек с уровнем заболеваемости 13,4 на 100 000 человек. Не существует лекарств или хирургических процедур, которые могли бы вылечить болезнь Крона. Варианты лечения помогают с симптомами, поддерживают ремиссию и предотвращают рецидив. Бремя болезни велико: вспышки заболевания и осложнения приводят к госпитализации, хирургическим вмешательствам, прогулам в школе и на работе, а также к ухудшению качества жизни.

Инфликсимаб (IFX) представляет собой мышиное химерное моноклональное антитело lgG1 против TNFα, которое в знаковых клинических испытаниях показало хорошую переносимость и эффективность для индукции и поддержания ремиссии при БК у детей и взрослых и язвенном колите. В Канаде безопасность и эффективность IFX не установлены для детей в возрасте до 9 лет, однако детям младшего возраста его часто назначают не по назначению, когда другие методы лечения не устраняют симптомы их заболевания. На IFX могут влиять несколько факторов, таких как индекс массы тела (ИМТ), уровень сывороточного альбумина, тяжесть воспаления и сопутствующее применение иммунодепрессантов. Потеря ответа на IFX может быть результатом наличия антител к IFX (ATI) или недостаточного уровня IFX в сыворотке крови.

Было показано, что ATI развивается примерно у 17% пациентов, получавших IFX. Риск развития ОТИ даже выше у тех, кто получает монотерапию ИФК, по сравнению с теми, кто получает сопутствующую иммуномодуляторную терапию. В настоящее время ясно, что у пациентов с персистирующей ATI риск потери ответа на IFX в три-пять раз выше по сравнению с теми, у кого нет ATI. ATI, по-видимому, влияет на биологическую активность IFX, и у пациентов, у которых развивается ATI, более вероятно, что впоследствии будут проявляться инфузионные реакции, включая анафилаксию.

Стандартный режим инфузии для IFX представляет собой три ударных дозы по 5 мг/кг (доза часто округляется до ближайших 100 мг) в 0, 2, 6 недель, а затем каждые 8 ​​недель. Минимальный уровень IFX после 3-й нагрузочной дозы (14-я неделя, т.е. до 4-й инфузии) часто подвергается наибольшему риску быть низким; особенно у детей.

Недавнее исследование показало, что 29% детей имеют неопределяемый уровень IFX при 4-й инфузии лекарства. Минимальный уровень 5 мкг/мл в этот момент времени связан с более высокими показателями ремиссии. И наоборот, низкий минимальный уровень (< 2,2 мкг/мл) на 14-й неделе свидетельствует о прекращении применения IFX. До 40% пациентов, получающих плановую инфузионную терапию, имеют неопределяемый уровень препарата перед следующей инфузией. Однако в настоящее время неясно, увеличивает ли неопределяемый уровень IFX в нижней части риск образования ATI. Более того, неизвестно, изменит ли коррекция дозы на основе минимальных уровней скорость образования антител к IFX и устойчивую эффективность IFX, а также то, как мы можем достичь желаемых уровней в сыворотке крови в клинически значимые моменты времени, главным образом потому, что фармакокинетика IFX у детей изменилась. не был хорошо изучен.

Большинство исследований по оценке минимальных уровней IFX и ATI проводились ретроспективно. Недавний метаанализ влияния ATI и уровня IFX на ВЗК показал, что наличие ATI связано со значительно более высоким риском потери клинического ответа на IFX и более низкими уровнями IFX в сыворотке у пациентов с ВЗК. В одном проспективном исследовании с участием 270 взрослых пациентов с ВЗК, которые находились в состоянии ремиссии на поддерживающей терапии IFX, схема лечения была изменена для достижения минимального уровня IFX в пределах 3-7 мкг/мл, а затем они были рандомизированы для дальнейших корректировок дозировки и оптимизации на основе минимальных уровней IFX. -на основании (LB) - или на основании клинических симптомов (CB}. Первичная конечная точка ремиссии через 1 год была аналогичной у 70%. ATI был 0 с LB и 2,7% с CB. Тем не менее, 17% CB нуждались в экстренной терапии либо кортикостероидами, повышенными дозами IFX, либо переключением на другой анти-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). В настоящее время нет проспективных исследований у педиатрических пациентов для оценки стратегии IFX лечения до уровня при болезни Крона.

Несколько авторов предположили, что средний минимальный уровень > 3 мкг/мл (диапазон от 2,3 до 4,9) связан с поддержанием ремиссии. Однако это значение, как правило, отражает предел обнаружения используемого анализа, а не фактический биологический порог. Lamblin сообщил, что более высокий уровень IFX 6,33 мкг/мл связан с более высокими показателями ремиссии по сравнению с уровнем 3,39 мкг/мл. Основываясь на моделировании этих авторов, уровень 5,6 мкг/мл приведет к снижению воспалительной нагрузки на основе С-реактивного белка (CRP} < 5 мкг/мл. В самом последнем крупнейшем ретроспективном исследовании IFX у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (IBD) (n=136} Ариас сообщил, что уровень 7,9 мкг/мл дает 57% чувствительность и 80% специфичность для прогнозирования наилучшего устойчивого ответа на IFX. Основываясь на приведенных выше данных, мы предполагаем, что идеальный минимальный уровень, вероятно, составляет от 5 до 10 мкг/мл. Верхний диапазон этого минимального уровня очень близок к верхнему межквартильному диапазону в исследовании Ариаса.

Еще одним препятствием для расширения знаний являются недавние изменения в лабораторных методах, используемых для оценки уровней IFX в сыворотке и ATI. Частная лаборатория Prometheus в Соединенных Штатах ранее была единственной доступной лабораторией, где клиницисты могли определить уровни IFX и ATI в сыворотке с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Недавно они прекратили выполнение теста ELISA и перешли на чрезвычайно дорогой анализ сдвига гомогенной подвижности (HMSA) для измерения IFX и ATI. Преимуществом этого нового теста является возможность одновременного определения присутствия ATI и IFX в сыворотке. В предыдущем тесте ELISA ATI не поддавалась измерению в присутствии IFX, поэтому статус ATI обычно обозначался как «неубедительный» в этом параметре. Несмотря на эти преимущества, в настоящее время нет доказательств, оправдывающих использование более чувствительного, но дорогого теста HMSA в клинических условиях, и, в частности, нет подтверждающих доказательств, оправдывающих использование этого теста в рамках стратегии лечения до уровня.

В то время, когда терапевтический лекарственный мониторинг IFX и точное дозирование биологических агентов становятся все более актуальными темами, Alberta Health Services отказалась оплачивать тестирование HMSA у пациентов, получающих IFX, из-за непомерных затрат. В попытке преодолеть этот барьер на пути к точному лечению биохимическая лаборатория Университетской больницы (UAH) под руководством доктора Конни Проссер разработала местный ELISA для уровня IFX и ATI за небольшую часть взимаемой стоимости. от Prometheus (50 долларов США за уровень IFX и 50 долларов США за ATI — всего 100 долларов США за оба теста по сравнению с 2500 долларов США для IFX и ATI за тест). Тест UAH прошел валидацию в местном исследовании и позволил измерить уровень IFX до 0,4 мкг/мл с очень хорошей меж- и внутрианалитической точностью. Основываясь на образцах пациентов, корреляция между тестом UAH и результатами HMSA превосходна (R2 = 0,92 для значений в диапазоне от <0,4 мкг/мл до >45 мкг/мл и R2 = 0,98 для значений <20 мкг/мл). ATI (несвязанный) может быть измерен на уровне ≥ 2 мкг/мл в образцах с концентрацией IFX < 10 мкг/мл. Доступен второй ИФА, который измеряет общий ATI (т.е. свободный и связанный с циркулирующим IFX), и при необходимости может обнаруживать антитела в образцах с более высокими концентрациями IFX. Этот тест теперь доступен для клинического использования в Эдмонтонской зоне. Однако в настоящее время показания к тесту предназначены только для тех пациентов, у которых наблюдается клиническая потеря ответа на IFX. Оптимизация дозы является обычным явлением, 70% из нас оптимизируют дозу клинически. Ранняя оптимизация дозы после третьей инфузии, вероятно, будет лучше. Как оптимизировать дозу, неясно.