IDeal Pilotstudie - Infliximab Dose til Nivå: Pilotstudie (IDeaL)

Crohns sykdom (CD) er en kronisk inflammatorisk tarmsykdom preget av betennelse som kan påvirke hvilken som helst del av mage-tarmkanalen fra munn til anus. Andre komplikasjoner kan oppstå utenfor mage-tarmkanalen og inkluderer: anemi, hudutslett, leddgikt, betennelse i øyet og tretthet. Symptomer inkluderer ofte: magesmerter, diaré (som kan være blodig hvis betennelsen er alvorlig), feber og vekttap. Crohns sykdom er forårsaket av en kombinasjon av miljø-, immun- og bakteriefaktorer hos genetisk mottakelige individer. Det resulterer i en kronisk inflammatorisk lidelse, der kroppens immunsystem angriper mage-tarmkanalen muligens rettet mot mikrobielle antigener. Den estimerte prevalensen av CD i Canada er 234 per 100 000 personer, med en insidensrate på 13,4 per 100 000. Det er ingen medisiner eller kirurgiske prosedyrer som kan kurere Crohns sykdom. Behandlingsalternativer hjelper med symptomer, opprettholder remisjon og forhindrer tilbakefall. Sykdomsbyrden er høy med sykdomsutbrudd og komplikasjoner som fører til sykehusinnleggelser, operasjoner, skole- og arbeidsfravær og nedsatt livskvalitet.

Infliximab (IFX) er et murint kimært lgGl anti-TNFa monoklonalt antistoff vist i landemerke kliniske studier å være godt tolerert og effektivt for induksjon og vedlikehold av remisjon ved pediatrisk og voksen CD og ulcerøs kolitt. I Canada er sikkerheten og effekten av IFX ikke etablert hos barn under 9 år, men er ofte foreskrevet til yngre barn off label når andre terapier ikke løser sykdomssymptomene deres. IFX kan påvirkes av flere faktorer som kroppsmasseindeks (BMI), serumalbuminnivå, betennelsesbyrde og samtidig bruk av immunsuppressive medisiner. Tap av respons på IFX kan enten være et resultat av antistoffer mot IFX (ATI) eller utilstrekkelig IFX-nivå i serum.

ATI har vist seg å utvikle seg hos omtrent 17 % av de som behandles med IFX. Risikoen for utvikling av ATI er enda høyere hos de som får IFX monoterapi, sammenlignet med de som samtidig får immunmodulator. Det er nå klart at de med vedvarende ATI har tre til fem ganger økt risiko for tap av respons på IFX sammenlignet med de uten ATI. ATI ser ut til å forstyrre bioaktiviteten til IFX, og de pasientene som utvikler ATI er mer sannsynlig å manifestere infusjonsreaksjoner, inkludert anafylaksi.

Standard infusjonsregimet for IFX er tre startdoser på 5 mg/kg (dosen rundes ofte opp til nærmeste 100 mg) ved 0, 2, 6 uker og deretter hver 8. uke. Lavnivået av IFX etter 3. startdose (uke 14 - dvs. før 4. infusjon) er ofte funnet å ha størst risiko for å være lav; spesielt hos barn.

En fersk studie har vist at 29 % av barna har et uoppdagbart IFX-nivå ved den 4. medikamentinfusjonen. Et bunnnivå på 5 ug/ml på dette tidspunktet er assosiert med høyere remisjonsrater. Omvendt forutsier et lavt bunnnivå (< 2,2 ug/ml) ved uke 14 seponering av IFX. Opptil 40 % av pasientene som får planlagt IFX har upåviselige medikamentnivåer før neste infusjon. Imidlertid er det foreløpig uklart om det å ha uoppdagbart IFX-nivå ved bunnen øker risikoen for ATI-dannelse. Dessuten er det ukjent om doseringsjusteringer basert på bunnnivåer vil endre hastigheten på antistoffdannelse mot IFX og den vedvarende effekten av IFX, og heller ikke hvordan vi kan oppnå ønskede serumnivåer på klinisk relevante tidspunkter, hovedsakelig fordi farmakokinetikken til IFX hos barn har ikke blitt godt studert.

De fleste forsøk som vurderer IFX-bunnnivåer og ATI har blitt utført retrospektivt. En fersk metaanalyse av virkningen av ATI- og IFX-nivå i IBD viste at tilstedeværelsen av ATI er assosiert med en betydelig høyere risiko for tap av klinisk respons på IFX og lavere serum IFX-nivåer hos pasienter med IBD. En prospektiv studie av 270 voksne IBD-pasienter som var i remisjon på IFX-vedlikeholdsbehandling, fikk sitt regime modifisert for å oppnå bunnnivåer av IFX mellom 3-7 ug/ml, og ble deretter randomisert til ytterligere doserings- og optimaliseringsjusteringer basert på IFX-bunnnivåer - nivå -basert (LB) - eller på kliniske symptomer (CB}. Det primære endepunktet for remisjon etter 1 år var likt med 70 %. ATI var 0 med LB og 2,7 % med CB. Imidlertid krevde 17 % av CB redningsbehandling med enten kortikosteroider, økte doser av IFX eller bytte til en annen Anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). Det er for tiden ingen prospektive studier hos pediatriske pasienter for å vurdere en behandling-til-nivå av IFX-strategi ved Crohns sykdom.

Flere forfattere har antydet at et median bunnnivå på > 3 ug/ml (område 2,3 til 4,9) er assosiert med opprettholdelse av remisjon. Imidlertid har denne verdien en tendens til å gjenspeile grensen for deteksjon av analysen som brukes i stedet for den faktiske biologiske terskelen. Lamblin rapporterte et høyere IFX-nivå på 6,33 ug/ml for å være assosiert med høyere remisjonsrater sammenlignet med et nivå på 3,39 ug/ml. Basert på disse forfatternes modellering vil et nivå på 5,6 ug/ml føre til lavere betennelsesbyrde basert på C-reaktivt protein (CRP} < 5 ug/ml. I den siste største retrospektive studien på IFX hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (n=l36}, rapporterte Arias at et nivå på 7,9 ug/ml ga en 57 % sensitivitet og 80 % spesifisitet for å forutsi best vedvarende respons på IFX. Basert på dataene ovenfor antar vi at det ideelle bunnnivået sannsynligvis er mellom 5 og 10 ug/ml. Det øvre området for dette bunnnivåområdet er veldig nært det øvre interkvartilområdet i Arias' studie.

En ytterligere barriere for kunnskapsfremgang kommer fra nylige endringer i laboratorieteknikker som brukes til å vurdere serum IFX-nivåer og ATI. Et privat laboratorium i USA, Prometheus, hadde tidligere vært det eneste tilgjengelige laboratoriet der klinikere kunne oppnå serum IFX- og ATI-nivåer ved å bruke en enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA). Nylig sluttet de å utføre ELISA-testen og gikk over til en ekstremt kostbar homogen mobilitetsskiftanalyse (HMSA) for måling av IFX og ATI. Fordelen med denne nye testen er muligheten til å oppdage tilstedeværelsen av ATI og IFX i serumet samtidig. Med den forrige ELISA-testen var ATI ikke målbare i nærvær av IFX, og derfor ble ATI-status typisk merket som "ufullstendig" i denne innstillingen. Til tross for disse fordelene, er det foreløpig ingen bevis som rettferdiggjør bruken av mer sensitiv, men kostbar HMSA-test i kliniske omgivelser, og spesielt er det ingen støttende bevis som garanterer bruken av denne testen som en del av behandling til nivå-strategi.

I en tid da terapeutisk medikamentovervåking av IFX og presisjonsdosering av biologiske midler blir stadig mer hete temaer, har Alberta Health Services nektet å betale for HMSA-testing hos pasienter behandlet med IFX på grunn av de ublu kostnadene. I et forsøk på å overvinne denne barrieren for presisjonspleie, har biokjemilaboratoriet ved Universitetssykehuset (UAH), under ledelse av Dr Connie Prosser, utviklet en lokalt utviklet (ELISA) for IFX-nivå og ATI til en brøkdel av kostnadene som belastes. av Prometheus ($50 for IFX-nivå og $50 for ATI – totalt $100 for begge testene sammenlignet med US$2500 for både IFX og ATI per test). UAH-testen har blitt validert i en lokal studie og var i stand til å måle IFX-nivået ned til 0,4 ug/ml, med meget god inter- og intra-analysepresisjon. Basert på pasientprøver er korrelasjonen mellom UAH-testen og HMSA-resultatene utmerket (R2= 0,92 for verdier fra <0,4 ug/ml til >45 ug/ml og R2 = 0,98 for verdier <20 ug/ml). ATI (ubundet) kan måles ved nivåer ≥ 2 ug/ml i prøver med en IFX-konsentrasjon < 10 ug/ml. En andre ELISA er tilgjengelig som måler total ATI (dvs. fri og bundet til sirkulerende IFX), og kan påvise antistoff i prøver med høyere IFX-konsentrasjoner om nødvendig. Denne testen er nå tilgjengelig for klinisk bruk i Edmonton-sonen. Den nåværende indikasjonen for testen er imidlertid kun for de pasientene som viser klinisk tap av respons på IFX. Doseoptimalisering er vanlig, 70 % av oss doseoptimerer klinisk. Tidlig doseoptimering etter tredje infusjon vil sannsynligvis være bedre. Hvordan doseoptimere er uklart.