Badanie pilotażowe IDeaL — dawka infliksymabu do poziomu: badanie pilotażowe (IDeaL)

Choroba Leśniowskiego-Crohna (CD) to przewlekła choroba zapalna jelit charakteryzująca się stanem zapalnym, który może dotyczyć dowolnej części przewodu pokarmowego od jamy ustnej do odbytu. Inne powikłania mogą wystąpić poza przewodem pokarmowym i obejmują: niedokrwistość, wysypki skórne, zapalenie stawów, zapalenie oka i zmęczenie. Objawy często obejmują: ból brzucha, biegunkę (która może być krwawa, jeśli stan zapalny jest ciężki), gorączkę i utratę wagi. Choroba Leśniowskiego-Crohna jest spowodowana połączeniem czynników środowiskowych, immunologicznych i bakteryjnych u osób podatnych genetycznie. Powoduje to przewlekłą chorobę zapalną, w której układ odpornościowy organizmu atakuje przewód pokarmowy prawdopodobnie skierowany na antygeny drobnoustrojów. Szacowana częstość występowania CD w Kanadzie wynosi 234 na 100 000 osób, przy współczynniku zapadalności 13,4 na 100 000. Nie ma leków ani zabiegów chirurgicznych, które mogłyby wyleczyć chorobę Leśniowskiego-Crohna. Opcje leczenia pomagają złagodzić objawy, utrzymać remisję i zapobiegać nawrotom. Obciążenie chorobami jest wysokie, a zaostrzenia choroby i powikłania prowadzą do hospitalizacji, operacji, absencji w szkole i pracy oraz pogorszenia jakości życia.

Infliksymab (IFX) jest mysim chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgGl anty-TNFα, które w przełomowych badaniach klinicznych wykazało, że jest dobrze tolerowane i skuteczne w indukcji i podtrzymywaniu remisji w CD i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego u dzieci i dorosłych. W Kanadzie bezpieczeństwo i skuteczność IFX nie zostało ustalone u dzieci poniżej 9 roku życia, ale często jest przepisywany młodszym dzieciom poza wskazaniami, gdy inne terapie nie przynoszą ulgi w objawach choroby. Na IFX może wpływać wiele czynników, takich jak wskaźnik masy ciała (BMI), poziom albumin w surowicy, nasilenie stanu zapalnego i jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych. Utrata odpowiedzi na IFX może być wynikiem obecności przeciwciał przeciwko IFX (ATI) lub niewystarczającego poziomu IFX w surowicy.

Wykazano, że ATI rozwija się u około 17% osób leczonych IFX. Ryzyko rozwoju ATI jest jeszcze większe u osób otrzymujących monoterapię IFX w porównaniu z osobami otrzymującymi jednocześnie immunomodulator. Obecnie jest jasne, że osoby z uporczywym ATI mają od trzech do pięciu razy większe ryzyko utraty odpowiedzi na IFX w porównaniu z osobami bez ATI. Wydaje się, że ATI zakłóca bioaktywność IFX, a u pacjentów, u których rozwinie się ATI, istnieje większe prawdopodobieństwo późniejszych reakcji związanych z infuzją, w tym anafilaksji.

Standardowy schemat infuzji IFX to trzy dawki nasycające po 5 mg/kg (dawka jest często zaokrąglana w górę do najbliższych 100 mg) w 0, 2, 6 tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Najmniejsze stężenie IFX po trzeciej dawce nasycającej (tydzień 14 – tj. przed czwartą infuzją) jest często obarczone największym ryzykiem niskiego poziomu; zwłaszcza u dzieci.

Niedawne badanie wykazało, że 29% dzieci ma niewykrywalny poziom IFX przy czwartej infuzji leku. Minimalny poziom 5 ug/ml w tym punkcie czasowym jest związany z wyższymi wskaźnikami remisji. I odwrotnie, niski poziom minimalny (< 2,2 μg/ml) w 14. tygodniu przewiduje przerwanie stosowania IFX. Nawet u 40% pacjentów otrzymujących zaplanowany IFX poziom leku przed kolejnym wlewem jest niewykrywalny. Jednak obecnie nie jest jasne, czy niewykrywalny poziom IFX przy minimalnym poziomie zwiększa ryzyko powstawania ATI. Ponadto nie wiadomo, czy dostosowanie dawkowania na podstawie poziomów minimalnych zmieni szybkość tworzenia się przeciwciał przeciwko IFX i stałą skuteczność IFX, ani w jaki sposób możemy osiągnąć pożądane poziomy w surowicy w klinicznie istotnych punktach czasowych, głównie dlatego, że farmakokinetyka IFX u dzieci nie został dobrze zbadany.

Większość badań oceniających minimalne poziomy IFX i ATI przeprowadzono retrospektywnie. Niedawna metaanaliza wpływu poziomu ATI i IFX na NZJ wykazała, że ​​obecność ATI wiąże się ze znacznie wyższym ryzykiem utraty odpowiedzi klinicznej na IFX i niższymi poziomami IFX w surowicy u pacjentów z NZJ. W jednym prospektywnym badaniu z udziałem 270 dorosłych pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, którzy byli w remisji podczas leczenia podtrzymującego IFX, ich schemat leczenia został zmodyfikowany w celu osiągnięcia minimalnego poziomu IFX między 3-7 ug/ml, a następnie zostali losowo przydzieleni do dalszych dawkowania i optymalizacji w oparciu o minimalne poziomy IFX – poziom -na podstawie (LB) - lub na podstawie objawów klinicznych (CB}. Pierwszorzędowy punkt końcowy remisji po 1 roku był podobny i wynosił 70%. ATI wyniósł 0 z LB i 2,7% z CB. Jednak 17% CB wymagało terapii ratunkowej kortykosteroidami, zwiększonymi dawkami IFX lub zamianą na inny anty-TNFα (Vande Casteele UEGW 2013 Streszczenie). Obecnie nie ma prospektywnych badań z udziałem pacjentów pediatrycznych oceniających strategię leczenia IFX w chorobie Leśniowskiego-Crohna.

Kilku autorów zasugerowało, że mediana minimalnego poziomu > 3 μg/ml (zakres 2,3 do 4,9) wiąże się z utrzymaniem remisji. Jednak ta wartość raczej odzwierciedla granicę wykrywalności stosowanego testu niż rzeczywisty próg biologiczny. Lamblin odnotował, że wyższy poziom IFX wynoszący 6,33 ug/ml wiązał się z wyższym odsetkiem remisji w porównaniu z poziomem 3,39 ug/ml. W oparciu o modelowanie tych autorów, poziom 5,6 ug/ml doprowadziłby do mniejszego obciążenia zapalnego w oparciu o białko C-reaktywne (CRP} < 5 ug/ml. W ostatnim największym badaniu retrospektywnym dotyczącym IFX u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) (n=136}, Arias poinformował, że poziom 7,9 μg/ml daje 57% czułość i 80% specyficzność w przewidywaniu najlepszej trwałej odpowiedzi na IFX. Na podstawie powyższych danych stawiamy hipotezę, że idealny poziom minimalny wynosi prawdopodobnie od 5 do 10 ug/ml. Górny zakres tego zakresu poziomów minimalnych jest bardzo zbliżony do górnego przedziału międzykwartylowego w badaniu Arias.

Kolejną barierą dla postępu wiedzy są ostatnie zmiany w technikach laboratoryjnych stosowanych do oceny poziomów IFX w surowicy i ATI. Prywatne laboratorium w Stanach Zjednoczonych, Prometheus, było wcześniej jedynym dostępnym laboratorium, w którym klinicyści mogli badać poziomy IFX i ATI w surowicy za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA). Niedawno przestali wykonywać test ELISA i przeszli na niezwykle kosztowny test homogenicznej zmiany ruchliwości (HMSA) do pomiaru IFX i ATI. Zaletą tego nowego testu jest możliwość jednoczesnego wykrycia obecności ATI i IFX w surowicy. W przypadku poprzedniego testu ELISA, ATI nie było mierzalne w obecności IFX, dlatego status ATI był zazwyczaj oznaczany jako „niejednoznaczny” w tym ustawieniu. Pomimo tych zalet, obecnie nie ma dowodów uzasadniających stosowanie bardziej czułych, ale kosztownych testów HMSA w warunkach klinicznych, aw szczególności nie ma dowodów potwierdzających, aby uzasadniać stosowanie tego testu jako części strategii traktowania do poziomu.

W czasie, gdy terapeutyczne monitorowanie leków IFX i precyzyjne dawkowanie środków biologicznych stają się coraz bardziej gorącymi tematami, Alberta Health Services odmówiła płacenia za testy HMSA u pacjentów leczonych IFX ze względu na wygórowane koszty. Próbując pokonać tę barierę dla precyzyjnej opieki, laboratorium biochemiczne Szpitala Uniwersyteckiego (UAH), pod kierownictwem dr Connie Prosser, opracowało lokalnie opracowany test (ELISA) dla poziomu IFX i ATI za ułamek kosztów przez Prometheus (50 USD za poziom IFX i 50 USD za ATI - łącznie 100 USD za oba testy w porównaniu do 2500 USD za IFX i ATI za test). Test UAH został zwalidowany w lokalnym badaniu i był w stanie zmierzyć poziom IFX do 0,4 ug/ml, z bardzo dobrą precyzją między testami i między testami. Na podstawie próbek pobranych od pacjentów korelacja między testem UAH a wynikami HMSA jest doskonała (R2= 0,92 dla wartości w zakresie od <0,4 ug/ml do >45 ug/ml i R2 = 0,98 dla wartości <20 ug/ml). ATI (niezwiązany) można zmierzyć na poziomie ≥ 2 ug/ml w próbkach o stężeniu IFX < 10 ug/ml. Dostępny jest drugi test ELISA, który mierzy całkowite ATI (tj. wolny i związany z krążącym IFX) i w razie potrzeby może wykrywać przeciwciała w próbkach o wyższych stężeniach IFX. Ten test jest teraz dostępny do użytku klinicznego w Edmonton Zone. Jednak obecne wskazanie do testu dotyczy tylko tych pacjentów, którzy wykazują kliniczną utratę odpowiedzi na IFX. Optymalizacja dawki jest powszechna, 70% z nas optymalizuje dawkę klinicznie. Wczesna optymalizacja dawki po trzecim wlewie prawdopodobnie będzie lepsza. Sposób optymalizacji dawki jest niejasny.