IDEÁLNÍ pilotní studie – dávka infliximabu na úroveň: pilotní studie (IDeaL)

Crohnova choroba (CD) je chronické zánětlivé onemocnění střev charakterizované zánětem, který může postihnout kteroukoli část gastrointestinálního traktu od úst až po konečník. Jiné komplikace se mohou objevit mimo gastrointestinální trakt a zahrnují: anémii, kožní vyrážky, artritidu, záněty oka a únavu. Příznaky často zahrnují: bolest břicha, průjem (který může být krvavý, pokud je zánět závažný), horečku a ztrátu hmotnosti. Crohnova choroba je způsobena kombinací environmentálních, imunitních a bakteriálních faktorů u geneticky náchylných jedinců. Výsledkem je chronická zánětlivá porucha, při které imunitní systém těla napadá gastrointestinální trakt, který je pravděpodobně zaměřen na mikrobiální antigeny. Odhadovaná prevalence CD v Kanadě je 234 na 100 000 osob, s incidencí 13,4 na 100 000. Neexistují žádné léky ani chirurgické postupy, které by dokázaly Crohnovu chorobu vyléčit. Možnosti léčby pomáhají s příznaky, udržují remisi a zabraňují relapsu. Zátěž nemocí je vysoká, vzplanutí onemocnění a komplikace vedoucí k hospitalizacím, operacím, školní a pracovní absenci a zhoršené kvalitě života.

Infliximab (IFX) je myší chimérická lgGl anti-TNFa monoklonální protilátka, která se v přelomových klinických studiích ukázala jako dobře snášená a účinná pro navození a udržení remise u CD a ulcerózní kolitidy u dětí a dospělých. V Kanadě není bezpečnost a účinnost IFX stanovena u dětí mladších 9 let, přesto je často předepisován mladším dětem mimo označení, když jiné terapie neřeší příznaky onemocnění. IFX může být ovlivněna řadou faktorů, jako je index tělesné hmotnosti (BMI), hladina sérového albuminu, zátěž zánětem a současné užívání imunosupresivních léků. Ztráta odpovědi na IFX může být buď výsledkem protilátek proti IFX (ATI) nebo nedostatečné hladiny IFX v séru.

Bylo prokázáno, že ATI se vyvine u asi 17 % pacientů léčených IFX. Riziko rozvoje ATI je ještě vyšší u těch, kteří dostávají monoterapii IFX, ve srovnání s těmi, kteří dostávají souběžně imunomodulátor. Nyní je jasné, že ti s perzistentní ATI mají troj- až pětinásobně zvýšené riziko ztráty odezvy na IFX ve srovnání s těmi bez ATI. Zdá se, že ATI interferuje s biologickou aktivitou IFX a u pacientů, u kterých se rozvine ATI, je pravděpodobnější, že se následně projeví reakce na infuzi, včetně anafylaxe.

Standardní infuzní režim pro IFX jsou tři nasycovací dávky 5 mg/kg (dávka se často zaokrouhluje na nejbližších 100 mg) v 0, 2, 6 týdnech a poté každých 8 týdnů. Minimální hladina IFX po 3. nasycovací dávce (14. týden - tj. před 4. infuzí) je často považována za nejvyšší riziko, že bude nízká; zvláště u dětí.

Nedávná studie ukázala, že 29 % dětí má nedetekovatelnou hladinu IFX při 4. infuzi léku. Minimální hladina 5 ug/ml v tomto časovém bodě je spojena s vyšší mírou remise. Naopak nízká minimální hladina (< 2,2 ug/ml) ve 14. týdnu předpovídá vysazení IFX. Až 40 % pacientů užívajících plánovanou IFX má před další infuzí nedetekovatelnou hladinu léku. V současnosti však není jasné, zda nedetekovatelná hladina IFX v minimálním čase zvyšuje riziko tvorby ATI. Navíc není známo, zda úpravy dávkování založené na minimálních hladinách změní rychlost tvorby protilátek proti IFX a trvalou účinnost IFX, ani jak můžeme dosáhnout požadovaných sérových hladin v klinicky relevantních časových bodech, hlavně proto, že farmakokinetika IFX u dětí nebyl dobře prostudován.

Většina studií hodnotících minimální hladiny IFX a ATI byla provedena retrospektivně. Nedávná metaanalýza dopadu hladiny ATI a IFX u IBD ukázala, že přítomnost ATI je spojena s významně vyšším rizikem ztráty klinické odpovědi na IFX a nižšími hladinami IFX v séru u pacientů s IBD. V jedné prospektivní studii 270 dospělých pacientů s IBD, kteří byli v remisi na udržovací terapii IFX, byl režim upraven tak, aby bylo dosaženo minimální hladiny IFX mezi 3–7 ug/ml, a poté byli randomizováni k dalším úpravám dávkování a optimalizaci na základě minimálních hladin IFX – hladina -založené (LB) - nebo na klinických příznacích (CB}. Primární cílový ukazatel remise po 1 roce byl podobný – 70 %. ATI byla 0 s LB a 2,7 % s CB. 17 % CB však vyžadovalo záchrannou terapii buď kortikosteroidy, zvýšenými dávkami IFX nebo přechodem na jiný Anti-TNFa (Vande Casteele UEGW 2013 Abstract). V současné době neexistují žádné prospektivní studie u pediatrických pacientů, které by zhodnotily strategii IFX u Crohnovy choroby na úrovni léčby.

Několik autorů navrhlo, že střední minimální hladina > 3 ug/ml (rozmezí 2,3 až 4,9) je spojena s udržením remise. Tato hodnota však spíše odráží limit detekce použitého testu než skutečný biologický práh. Lamblin uvedl vyšší hladinu IFX 6,33 ug/ml, která je spojena s vyšší mírou remise ve srovnání s hladinou 3,39 ug/ml. Na základě modelování těchto autorů by hladina 5,6 ug/ml vedla k nižší zánětlivé zátěži na základě C reaktivního proteinu (CRP} < 5 ug/ml. V nejnovější největší retrospektivní studii u pacientů s IFX u pacientů s zánětlivým střevním onemocněním (IBD) (n=136} Arias uvedl, že hladina 7,9 ug/ml poskytla 57% senzitivitu a 80% specificitu pro predikci nejlepší trvalé odpovědi na IFX. Na základě výše uvedených údajů předpokládáme, že ideální minimální hladina je pravděpodobně mezi 5 a 10 ug/ml. Horní rozmezí tohoto rozmezí minimálních úrovní je velmi blízké hornímu mezikvartilovému rozmezí ve studii Ariase.

Další překážka pokroku ve znalostech pramení z nedávných změn v laboratorních technikách používaných k hodnocení hladin IFX v séru a ATI. Soukromá laboratoř ve Spojených státech, Prometheus, byla dříve jedinou dostupnou laboratoří, kde mohli kliničtí lékaři získat hladiny IFX a ATI v séru pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA). Nedávno přestali provádět test ELISA a přešli na extrémně drahý homogenní test posunu mobility (HMSA) pro měření IFX a ATI. Výhodou tohoto nového testu je schopnost detekovat přítomnost ATI a IFX v séru současně. U předchozího testu ELISA nebyly ATI měřitelné v přítomnosti IFX, takže stav ATI byl v tomto nastavení obvykle označen jako „neprůkazný“. Navzdory těmto výhodám v současné době neexistují žádné důkazy, které by ospravedlňovaly použití citlivějšího, ale drahého testu HMSA v klinickém prostředí, a zejména neexistují žádné podpůrné důkazy, které by zaručovaly použití tohoto testu jako součásti strategie léčby po úrovni.

V době, kdy se terapeutické monitorování IFX a přesné dávkování biologických látek stávají stále žhavějšími tématy, Alberta Health Services odmítla platit za testování HMSA u pacientů léčených IFX kvůli přemrštěným nákladům. Ve snaze překonat tuto překážku precizní péče vyvinula biochemická laboratoř ve Fakultní nemocnici (UAH) pod vedením Dr. Connie Prosser lokálně vyvinutou (ELISA) pro úroveň IFX a ATI za zlomek účtovaných nákladů. od Prometheus (50 USD za úroveň IFX a 50 USD za ATI – celkem 100 USD za oba testy ve srovnání s 2 500 USD za IFX i ATI za test). Test UAH byl validován v místní studii a byl schopen změřit hladinu IFX až na 0,4 ug/ml s velmi dobrou přesností mezi a uvnitř testu. Na základě vzorků pacientů je korelace mezi testem UAH a výsledky HMSA vynikající (R2= 0,92 pro hodnoty v rozmezí od <0,4 ug/ml do >45 ug/ml a R2 = 0,98 pro hodnoty <20 ug/ml). ATI (nevázaný) lze měřit na hladinách ≥ 2 ug/ml ve vzorcích s koncentrací IFX < 10 ug/ml. K dispozici je druhý test ELISA, který měří celkovou ATI (tj. volné a vázané na cirkulující IFX) a v případě potřeby může detekovat protilátku ve vzorcích s vyšší koncentrací IFX. Tento test je nyní k dispozici pro klinické použití v zóně Edmonton. Současná indikace testu je však pouze pro ty pacienty, kteří vykazují klinickou ztrátu odpovědi na IFX. Optimalizace dávky je běžná, 70 % z nás dávku optimalizuje klinicky. Včasná optimalizace dávky po třetí infuzi bude pravděpodobně lepší. Jak optimalizovat dávku není jasné.