임상 시험: 흑색종 거대전이 절제 후 보조제 저용량 Ipilimumab + Nivolumab (ipniv)
흑색종 거대전이 절제 후 보조제 저용량 Ipilimumab + Nivolumab에 대한 IB상 임상 시험
인간 IgG-4 항-PD-1 단클론 항체인 Nivolumab(OpdivoTM, BMS)은 진행성 흑색종 환자에서 항종양 활성을 입증했습니다.
연구자들은 니볼루맙 흑색종 환자가 0.1 내지 10 mg/kg q2wks의 용량 범위에서 비슷한 종양 반응률을 갖는다고 가정합니다.
인간 IgG-1 항-CTLA-4 단클론 항체인 Ipilimumab(YervoyTM, BMS)은 진행성 흑색종 환자의 생존율을 향상시킵니다. 이필리무맙을 사용한 보조 요법은 고위험 III기 흑색종의 완전 절제 후 무재발 생존율을 향상시킵니다(EORTC 18071).
이필리무맙과 니볼루맙의 병용 치료는 진행성 흑색종 환자의 종양 반응률과 전체 생존율을 개선하지만 면역 관련 부작용 발생률이 더 높은 것과 관련이 있습니다(CheckMate 067). 혈액 림프구에서의 사용.
연구 개요
상세 설명
현재, 전이의 완전 절제 후 재발 위험이 높은 AJCC IIIb/c기 및 IV기 NED 흑색종 피험자에 대한 표준 치료 또는 이용 가능한 치료법이 없습니다. Ipilimumab(10mg/kg), 인터페론, 페길화된 인터페론 요법 또는 단독 관찰은 완전한 절제를 달성하고 식품의약국(FDA) 승인을 받은 III기 환자를 위한 전형적인 옵션입니다. EU에서 고용량 인터페론은 흑색종 환자의 보조 치료용으로 승인된 유일한 약물입니다. 질병이 없는 환자 집단에서 예외적인 이점과 높은 독성 프로필을 고려할 때, 이필리무맙과 인터페론이 3기 흑색종에 대한 표준 치료로 간주될 수 있는지 여부는 논란의 여지가 있습니다. PD1 차단 단클론 항체인 Nivolumab은 진행성 흑색종 환자에서 광범위한 용량 수준(매 2주마다 0.1~10mg/kg)에 걸쳐 우수한 항종양 활성을 나타냈습니다. Nivolumab(3주마다 3mg/kg의 용량으로)은 BRAF 야생형(WT), 3상 무작위 임상 시험에서 전이성 흑색종을 가진 치료 경험이 없는 환자에서 생존 이점을 입증했으며 첫 번째로 ipilimumab보다 무진행생존(PFS) 이점을 입증했습니다. 진행성 흑색종에 대한 라인 요법. ipilimumab과 nivolumab의 병용 요법은 단일 요법으로 얻은 결과와 비교하여 더 높은 반응률과 PFS를 나타냅니다. 그러나 병용 요법은 이 요법이 아마도 보조 설정에서 허용할 수 없는 독성과 관련될 정도로 등급 > 3 이상 반응의 발생률을 상당히 증가시킵니다. 독성은 Ipilimumab에 의해 유발되는 것으로 보입니다. Ipilimumab에서 나타난 부작용은 용량 의존적입니다.
PD-1 차단과 달리 CTLA-4 차단은 말초 T 세포 풀을 다양화하여 ImmunoSeq이라고 하는 DNA 시퀀싱 기술로 측정할 수 있는 약력학적 효과를 나타냅니다.
이 IB상 연구는 흑색종 거대전이의 절제 후 질병이 없는 환자의 말초 T 세포 레퍼토리에 대한 저용량 이필리무맙 및 저용량 니볼루맙의 효과를 조사할 것입니다.
저용량 니볼루맙과 병용한 저용량 이필리무맙 치료는 안전할 것이며 재발 위험이 높은 IIIb/c기 및 IV기 흑색종을 완전히 절제한 대상체에서 말초 T 세포 레퍼토리를 수정할 것입니다.
인간 IgG-1 항-CTLA-4 단일클론 항체인 Ipilimumab(YervoyTM, BMS)은 진행성 흑색종 환자의 생존율을 향상시킵니다.
이필리무맙 + 니볼루맙 병용 치료는 진행성 흑색종 환자의 종양 반응률과 전체 생존율을 개선하지만 면역 관련 부작용 발생률이 더 높은 것과 관련이 있습니다.
Nivolumab과 ipilimumab은 혈액 림프구에서 TCR 사용을 분석하여 밝힐 수 있는 뚜렷한 면역학적 메커니즘을 가지고 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Brabant
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Jette, Brabant, 벨기에, 1090
- UZ Brussel
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 모든 피험자는 IIIb/c기 또는 IV기 AJCC(7판)여야 하며 자격을 갖추기 위해 완전히 수술로 절제된 조직학적으로 확인된 흑색종이 있어야 합니다. 피험자는 절제된 표본에서 음의 절제면과 함께 외과적으로 질병이 없어야 합니다. 부록 1 또는 AJCC 7판 TNM 및 스테이징에 대한 설명을 참조하십시오.
III기 흑색종(IIIb기 또는 IIIc기)인 경우 피험자는 병리 보고서에서 악성으로 확인된 임상적으로 검출 가능한 림프절이 있어야 합니다. 임상적으로 검출 가능한 림프절은 다음과 같이 정의됩니다.
- 만져지는 결절(병리학적으로 악성으로 확인됨)
- CT상 림프절이 만져지지 않지만 종대(최소 단축 15 mm)이고 병리학적으로 악성으로 확인된 경우
- 병리학적으로 확인된 모든 크기의 PET 양성 림프절
직경 1cm 이상의 흑색종의 하나 이상의 병소로 정의되는 하나 이상의 림프절에서 병리학적 거대전이성 질환의 증거
- 안구/포도막 흑색종을 제외한 모든 흑색종은 질병의 원발 부위에 관계없이 허용됩니다.
- 외과 및 병리 보고서에 기록된 3기 질환의 완전 절제 또는 병리 보고서에 기록된 마진이 음성인 4기 질환의 완전 절제.
- 완전 절제술은 채용 전 16주 이내에 수행되어야 합니다.
- 대상자는 전신 의료 항암 치료를 받은 적이 없어야 함(현지 표준 관행에 따라 적용되는 수술 후 국소/국소 방사선 요법은 허용됨)
- 모든 피험자는 모집 전 4주 이내에 완전한 신체 검사 및 전신 PET/CT 영상으로 기록된 무병 상태를 가져야 합니다.
- ECOG 수행 상태 점수 0 또는 1(부록 2)
- 모집하기 위해서는 절제된 질병 부위의 종양 조직이 바이오마커 분석을 위해 제공되어야 합니다. 분석을 위해 종양 조직 함량이 불충분한 경우, 바이오마커 분석을 위해 추가로 보관된 종양 조직(블록 및/또는 슬라이드)을 획득해야 합니다.
- 이전에 치료받은 중추신경계(CNS) 전이는 치료 후 최소 4주 동안 재발의 MRI 증거가 없어야 하며, 피험자는 연구 전 최소 14일 동안 면역억제 용량의 전신 스테로이드(> 10mg/일 또는 이에 상응하는 용량)를 중단해야 합니다. 약물 투여, 수술 후 신경학적 기준선으로 돌아왔어야 합니다. 4주간의 안정성 기간은 신경학적 개입(예: 수술 및/또는 방사선) 완료 후 측정됩니다.
- CNS 전이를 치료하기 위한 신경외과 외에도 CNS 전이 절제 후 보조 방사선이 허용됩니다. 전신 스테로이드의 면역억제 용량(용량 < 10mg/일 프레드니손 또는 등가물)은 연구 약물 투여 최소 14일 전에 중단해야 합니다.
- 전신 마취가 필요한 사전 수술은 연구 약물 투여 최소 4주 전에 완료되어야 합니다. 국소/경막외 마취를 필요로 하는 수술은 연구 약물 투여 전 적어도 72시간 전에 완료되어야 합니다.
모든 기본 실험실 요구 사항을 평가하고 채용 후 14일 이내에 획득해야 합니다. 스크리닝 실험실 값은 다음 기준을 충족해야 합니다.
나. WBC > 2000/μL ii. 호중구 > 1500/μL iii. 림프구 > 1000/μL iv. 혈소판 > 100 x 10³/μL v. 헤모글로빈 > 9.0g/dL vi. 크레아티닌 혈청 크레아티닌 40mL/분(Cockcroft/Gault 공식 사용) vii. AST < ULN viii. 대체 < ULN ix. 총 빌리루빈 < 1 x ULN(총 빌리루빈 < 3.0 mg/dL을 가져야 하는 길버트 증후군 대상자는 제외) x. LDH < 1,5x ULN xi. CRP < 2x ULN
제외 기준:
- 연수막 전이가 있는 피험자
- 안구/포막 흑색종의 병력
병력 및 동시 질병
- 이전에 비흑색종 악성종양이 있는 피험자는 연구 시작 최소 3년 전에 완전한 관해가 달성되지 않았고 연구 기간 동안 추가 요법이 필요하지 않거나 필요할 것으로 예상되지 않는 한 제외됩니다(예외에는 비흑색종이 포함되지만 이에 국한되지 않음). 피부암, 상피내 방광암, 상피내 위암 또는 상소결장암, 상소자궁경부암/이형성증, 또는 상소내암종)
- 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자. 1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 갑상선염으로 인한 잔여 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증)이 있는 피험자는 등록이 허용됩니다. 불확실한 경우에는 정보에 입각한 동의서에 서명하기 전에 BMS 의료 모니터와 상담하는 것이 좋습니다.
- 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제 약물을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 상태를 가진 피험자. 활성 자가면역 질환이 없는 경우 흡입 또는 국소 스테로이드가 허용됩니다.
- 흑색종 병변에 대한 수술 및 CNS 병변에 대한 신경외과적 절제 후 보조 RT를 제외한 흑색종에 대한 선행 요법. 특히 이전에 인터페론, 항 PD-1, 항 PD-L1, 항 PD-L2, 항 CD137 또는 항 CTLA-4 항체(이필리무맙 또는 T를 특이적으로 표적으로 하는 임의의 다른 항체 또는 약물 포함)로 치료를 받은 대상자 세포 공동 자극 또는 체크포인트 경로)는 적합하지 않습니다.
- 완전 절제 후 시행되는 절제된 흑색종에 대한 치료(예: 화학요법, 표적 제제, 생물요법 또는 사지 관류).
- 조사자의 의견에 따라 연구 참여, 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 프로토콜 요법을 받는 피험자의 능력을 손상시킬 수 있는 임의의 심각하거나 통제되지 않는 의학적 장애 또는 활동성 감염.
물리적 및 실험실 테스트 결과
- 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBVsAg) 또는 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA)에 대한 양성 검사.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대해 양성 반응을 보인 알려진 이력.
알레르기 및 약물 부작용
- 인간화 단클론 항체에 대한 3등급 이상의 알레르기 병력
기타 제외 기준
- 비자발적으로 감금된 수감자 또는 피험자
- 정신 질환 또는 신체 질환(예: 전염병) 치료를 위해 강제 구금된 피험자
- 임산부 또는 수유부
- 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건, 이러한 조건은 시험에 등록하기 전에 피험자와 논의해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: IpNiv
저고정 용량 이필리무맙 + 저고정 용량 니볼루맙
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니볼루맙과 조합된 저고정 용량 이필리무맙
다른 이름들:
니볼루맙과 조합된 저고정 용량 이필리무맙
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CTCAE v4.0으로 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
기간: 2 년
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보조제 저용량 이필리무맙 + 니볼루맙의 임상시험 요법의 안전성을 평가하기 위해
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2 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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저용량 ipilimumab 및 nivolumab with immunoseq로 치료 전후에 t 세포 레퍼토리를 측정하기 위해.
기간: 2 년
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재발 위험이 높은 완전히 절제된 IIIb/c기 또는 IV기 NED 흑색종 피험자의 혈액에서 T 세포 레퍼토리에 대한 보조제 저용량 이필리무맙 + 니볼루맙의 연구 요법의 효과를 평가하기 위해
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2 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Bart Neyns, MD Phd, Physician
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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- 2016-BN-001
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