Een klinisch onderzoek: laaggedoseerde adjuvans ipilimumab + nivolumab na resectie van melanoommacrometastasen (ipniv)

Inclusiecriteria:

• Alle proefpersonen moeten stadium IIIb/c of ​​stadium IV AJCC (7e editie) zijn en een histologisch bevestigd melanoom hebben dat volledig operatief is weggesneden om in aanmerking te komen. Proefpersonen moeten chirurgisch ziektevrij zijn gemaakt met negatieve marges op gereseceerde monsters. Raadpleeg bijlage 1 of de beschrijving van AJCC 7e edities van TNM en staging.

• Als stadium III-melanoom (hetzij stadium IIIb of IIIc) moeten de proefpersonen klinisch detecteerbare lymfeklieren hebben die als kwaadaardig zijn bevestigd in het pathologierapport. Klinisch detecteerbare lymfeklieren worden gedefinieerd als:

  • Een voelbare knoop (bevestigd als kwaadaardig door pathologie)
  • Een niet-voelbare maar vergrote lymfeklier door CT (minstens 15 mm in de korte as) en bevestigd als kwaadaardig door pathologie
  • Een PET-positieve lymfeklier van elke grootte bevestigd door pathologie

  • Bewijs van pathologisch macrometastatische ziekte in een of meer lymfeklieren gedefinieerd door een of meer foci van melanoom met een diameter van ten minste 1 cm

    • Alle melanomen, behalve oculair/oogmelanoom, ongeacht de primaire plaats van de ziekte, zijn toegestaan
    • Volledige resectie van ziekte in stadium III die is gedocumenteerd in de chirurgische en pathologierapporten of volledige resectie van ziekte in stadium IV met negatieve marges die is gedocumenteerd in het pathologierapport.
    • Volledige resectie moet binnen 16 weken voorafgaand aan rekrutering worden uitgevoerd
    • Proefpersonen mogen geen systemische medische antikankerbehandeling hebben ondergaan (postoperatieve lokale/locoregionale bestralingstherapie toegepast volgens de lokale standaardpraktijk is toegestaan)
    • Alle proefpersonen moeten een ziektevrije status hebben, gedocumenteerd door een volledig lichamelijk onderzoek en PET/CT-beeldvorming van het hele lichaam binnen 4 weken voorafgaand aan de werving.
    • ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1 (bijlage 2)
    • Om te worden gerekruteerd, moet tumorweefsel van de gereseceerde plaats van de ziekte worden verstrekt voor biomarkeranalyses. Als er onvoldoende inhoud van het tumorweefsel wordt geleverd voor analyse, is het verkrijgen van aanvullend gearchiveerd tumorweefsel (blok en/of objectglaasjes) voor de biomarkeranalyse vereist.
    • Eerder behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) moeten gedurende ten minste 4 weken na de behandeling zonder MRI-bewijs van recidief zijn, proefpersonen moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek geen immunosuppressieve doses systemische steroïden (> 10 mg / dag of equivalent) gebruiken geneesmiddeltoediening, en moet postoperatief zijn teruggekeerd naar de neurologische basislijn. De stabiliteitsperiode van 4 weken wordt gemeten na voltooiing van de neurologische ingrepen, dwz chirurgie en/of bestraling
    • Naast neurochirurgie om CZS-metastasen te behandelen, is adjuvante bestraling na resectie van CZS-metastasen toegestaan. Immunosuppressieve doses systemische steroïden (doses < 10 mg/dag prednison of equivalent) moeten ten minste 14 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet
    • Eerdere operaties waarvoor algehele anesthesie nodig was, moeten ten minste 4 weken voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid. Chirurgie waarvoor lokale/epidurale anesthesie nodig is, moet ten minste 72 uur vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn voltooid.

    • Alle basislaboratoriumvereisten worden beoordeeld en moeten binnen 14 dagen na werving worden verkregen. Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:

      i. WBC's > 2000/μL ii. Neutrofielen > 1500/μL iii. Lymfocyten > 1000/μL iv. Bloedplaatjes > 100 x 10³/μl v. Hemoglobine > 9,0 g/dl vi. Creatinine Serumcreatinine 40 ml/minuut (met Cockcroft/Gault-formule) vii. ASAT < ULN viii. ALT < ULN ix. Totaal bilirubine < 1 x ULN (behalve personen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben) x. LDH < 1,5x ULN xi. CRP < 2x ULN

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met leptomeningeale metastasen
• Geschiedenis van oculair / oogmelanoom

• Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

  • Proefpersonen met eerdere niet-melanome maligniteiten worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en er geen aanvullende therapie nodig is of naar verwachting nodig zal zijn tijdens de studieperiode (uitzonderingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, niet-melanoom huidkanker; in situ blaaskanker, in situ maagkanker of in situ colonkanker; in situ baarmoederhalskanker/dysplasie; of mammacarcinoom in situ)
  • Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoonvervanging nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is, mogen zich inschrijven. Voor alle gevallen van onzekerheid wordt aanbevolen dat een BMS medische monitor wordt geraadpleegd voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend.
  • Proefpersonen met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
  • Voorafgaande therapie voor melanoom behalve chirurgie voor de melanoomlaesie(s) en behalve adjuvante RT na neurochirurgische resectie voor CZS-laesies. Met name proefpersonen die eerder zijn behandeld met interferon, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-CTLA-4-antilichamen (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T cell co-stimulation of checkpoint pathways) komen niet in aanmerking.
  • Behandeling gericht tegen het gereseceerde melanoom (bijv. chemotherapie, gerichte middelen, biotherapie of ledemaatperfusie) die wordt toegediend na de volledige resectie.
  • Elke ernstige of ongecontroleerde medische stoornis of actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie, toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te ontvangen, zou verminderen.

• Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

  • Positieve test op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBVsAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV RNA), wat wijst op een acute of chronische infectie.
  • Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).

• Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

  • Geschiedenis van graad ≥3 allergie voor gehumaniseerde monoklonale antilichamen

• Andere uitsluitingscriteria

  • Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten
  • Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte
  • Zwangere of zogende vrouwen
  • psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren; deze voorwaarden moeten met de proefpersoon worden besproken vóór registratie in het onderzoek