Eine klinische Studie: Adjuvantes niedrig dosiertes Ipilimumab + Nivolumab nach Resektion von Melanom-Makrometastasen (ipniv)

Einschlusskriterien:

• Alle Probanden müssen sich entweder im Stadium IIIb/c oder im Stadium IV des AJCC (7. Ausgabe) befinden und ein histologisch bestätigtes Melanom aufweisen, das vollständig chirurgisch entfernt wurde, um teilnahmeberechtigt zu sein. Die Probanden müssen chirurgisch krankheitsfrei gemacht worden sein, mit negativen Rändern an resezierten Proben. Bitte beziehen Sie sich auf Anhang 1 oder die Beschreibung von AJCC 7. Ausgaben von TNM und Staging.

• Wenn es sich um ein Melanom im Stadium III (ob Stadium IIIb oder IIIc) handelt, müssen die Probanden klinisch nachweisbare Lymphknoten haben, die im Pathologiebericht als bösartig bestätigt werden. Klinisch nachweisbare Lymphknoten sind definiert als:

  • Ein tastbarer Knoten (durch Pathologie als bösartig bestätigt)
  • Ein nicht tastbarer, aber vergrößerter Lymphknoten durch CT (mindestens 15 mm in der kurzen Achse) und durch Pathologie als bösartig bestätigt
  • Ein PET-positiver Lymphknoten jeglicher Größe, der durch die Pathologie bestätigt wird

  • Anzeichen einer pathologisch makrometastasierten Erkrankung in einem oder mehreren Lymphknoten, die durch einen oder mehrere Melanomherde mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm definiert sind

    • Alle Melanome, außer okulären/uvealen Melanomen, sind unabhängig vom primären Ort der Erkrankung erlaubt
    • Vollständige Resektion der Erkrankung im Stadium III, die im chirurgischen und pathologischen Bericht dokumentiert ist, oder vollständige Resektion der Erkrankung im Stadium IV mit negativen Rändern, die im Pathologiebericht dokumentiert ist.
    • Eine vollständige Resektion muss innerhalb von 16 Wochen vor der Rekrutierung durchgeführt werden
    • Die Probanden dürfen keine systemische medizinische Krebsbehandlung erhalten haben (postoperative lokale/lokoregionale Strahlentherapie gemäß lokaler Standardpraxis ist zulässig)
    • Alle Probanden müssen einen krankheitsfreien Status haben, der durch eine vollständige körperliche Untersuchung und eine Ganzkörper-PET / CT-Bildgebung innerhalb von 4 Wochen vor der Rekrutierung dokumentiert wird.
    • ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1 (Anhang 2)
    • Um rekrutiert zu werden, muss Tumorgewebe aus dem resezierten Krankheitsort für Biomarkeranalysen bereitgestellt werden. Wenn nicht genügend Tumorgewebe zur Analyse bereitgestellt wird, ist die Akquisition von zusätzlichem archiviertem Tumorgewebe (Block und / oder Objektträger) für die Biomarkeranalyse erforderlich.
    • Vorbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) müssen mindestens 4 Wochen nach der Behandlung ohne MRT-Beweis für ein Wiederauftreten vorliegen, die Probanden müssen vor der Studie mindestens 14 Tage lang keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Steroiden (> 10 mg / Tag oder Äquivalent) erhalten Studie Medikamentenverabreichung und muss postoperativ zum neurologischen Ausgangswert zurückgekehrt sein. Der 4-wöchige Stabilitätszeitraum wird nach Abschluss der neurologischen Eingriffe, dh Operation und/oder Bestrahlung, gemessen
    • Neben der Neurochirurgie zur Behandlung von ZNS-Metastasen ist eine adjuvante Bestrahlung nach Resektion von ZNS-Metastasen erlaubt. Immunsuppressive Dosen von systemischen Steroiden (Dosen < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 14 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden
    • Vorherige Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Operationen, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordern, müssen mindestens 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.

    • Alle grundlegenden Laboranforderungen werden bewertet und sollten innerhalb von 14 Tagen nach der Rekrutierung eingeholt werden. Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

      ich. Leukozytenzahl > 2000/μl ii. Neutrophile > 1500/μl iii. Lymphozyten > 1000/μl iv. Blutplättchen > 100 x 10³/μl v. Hämoglobin > 9,0 g/dl vi. Kreatinin Serumkreatinin 40 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel) vii. AST < ULN viii. ALT < ULN ix. Gesamtbilirubin < 1 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen) x. LDH < 1,5x ULNxi. CRP < 2x ULN

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit leptomeningealen Metastasen
• Geschichte des okularen / uvealen Melanoms

• Anamnese und Begleiterkrankungen

  • Patienten mit früheren Nicht-Melanom-Malignomen sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt erreicht und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder wird voraussichtlich während des Studienzeitraums erforderlich sein (Ausnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Nicht-Melanom Hautkrebs; In-situ-Blasenkrebs, In-situ-Magenkrebs oder In-situ-Darmkrebs; In-situ-Zervixkrebs/-dysplasie; oder Brustkrebs in situ)
  • Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen aufgenommen werden. In allen Fällen von Unsicherheit wird empfohlen, vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung einen medizinischen Monitor von BMS zu konsultieren.
  • Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
  • Vorherige Melanomtherapie mit Ausnahme einer Operation der Melanomläsion(en) und mit Ausnahme einer adjuvanten RT nach neurochirurgischer Resektion von ZNS-Läsionen. Insbesondere Patienten, die zuvor eine Therapie mit Interferon, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf T Zellkostimulation oder Checkpoint-Signalwege) sind nicht förderfähig.
  • Behandlung gegen das resezierte Melanom (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Wirkstoffe, Biotherapie oder Extremitätenperfusion), die nach der vollständigen Resektion verabreicht wird.
  • Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten.

• Physische und Labortestbefunde

  • Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBVsAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
  • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).

• Allergien und Nebenwirkungen

  • Vorgeschichte einer Allergie Grad ≥3 gegen humanisierte monoklonale Antikörper

• Andere Ausschlusskriterien

  • Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
  • Subjekte, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Probanden besprochen werden