Un ensayo clínico: dosis bajas adyuvantes de ipilimumab + nivolumab después de la resección de macrometástasis de melanoma (ipniv)

Criterios de inclusión:

• Todos los sujetos deben estar en estadio IIIb/c o estadio IV AJCC (7.ª edición) y tener un melanoma histológicamente confirmado que se haya resecado quirúrgicamente por completo para ser elegibles. Los sujetos deben haberse liberado quirúrgicamente de la enfermedad con márgenes negativos en las muestras resecadas. Consulte el Apéndice 1 o la descripción de la séptima edición de AJCC de TNM y la puesta en escena.

• Si el melanoma en estadio III (ya sea en estadio IIIb o IIIc), los sujetos deben tener ganglios linfáticos detectables clínicamente que se confirmen como malignos en el informe patológico. Los ganglios linfáticos detectables clínicamente se definen como:

  • Un ganglio palpable (confirmado como maligno por patología)
  • Un ganglio linfático no palpable pero agrandado por TC (al menos 15 mm en el eje corto) y confirmado como maligno por patología
  • Un ganglio linfático PET positivo de cualquier tamaño confirmado por patología

  • Evidencia de enfermedad patológicamente macrometastásica en uno o más ganglios linfáticos definidos por uno o más focos de melanoma de al menos 1 cm de diámetro

    • Se permitirán todos los melanomas, excepto el melanoma ocular/uveal, independientemente del sitio primario de la enfermedad.
    • Resección completa de la enfermedad en estadio III documentada en los informes quirúrgicos y patológicos o resección completa de la enfermedad en estadio IV con márgenes negativos documentada en el informe patológico.
    • La resección completa debe realizarse dentro de las 16 semanas anteriores al reclutamiento.
    • Los sujetos no deben haber recibido tratamiento médico sistémico contra el cáncer (se permite la radioterapia posquirúrgica local/locorregional aplicada de acuerdo con la práctica estándar local)
    • Todos los sujetos deben tener un estado libre de enfermedad documentado mediante un examen físico completo y una imagen PET/CT de todo el cuerpo dentro de las 4 semanas anteriores al reclutamiento.
    • Puntuación del estado funcional de ECOG de 0 o 1 (Apéndice 2)
    • Para ser reclutado, se debe proporcionar tejido tumoral del sitio resecado de la enfermedad para análisis de biomarcadores. Si se proporciona un contenido de tejido tumoral insuficiente para el análisis, se requiere la adquisición de tejido tumoral archivado adicional (bloque y/o portaobjetos) para el análisis de biomarcadores.
    • Las metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas previamente deben estar sin evidencia de recurrencia en la resonancia magnética durante al menos 4 semanas después del tratamiento, los sujetos deben estar sin dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (> 10 mg/día o equivalente) durante al menos 14 días antes del estudio administración del fármaco, y debe haber vuelto a la línea de base neurológica después de la operación. El período de estabilidad de 4 semanas se mide después de la finalización de las intervenciones neurológicas, es decir, cirugía y/o radiación.
    • Además de la neurocirugía para tratar las metástasis del SNC, se permite la radiación adyuvante después de la resección de la metástasis del SNC. Las dosis inmunosupresoras de esteroides sistémicos (dosis < 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben interrumpirse al menos 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
    • La cirugía previa que requirió anestesia general debe completarse al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio.

    • Todos los requisitos de laboratorio de referencia se evaluarán y se deben obtener dentro de los 14 días posteriores al reclutamiento. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

      i. WBC > 2000/μL ii. Neutrófilos > 1500/μL iii. Linfocitos > 1000/μL iv. Plaquetas > 100 x 10³/μL v. Hemoglobina > 9,0 g/dL vi. Creatinina Creatinina sérica 40 ml/minuto (utilizando la fórmula de Cockcroft/Gault) vii. AST < LSN viii. ALT < ULN ix. Bilirrubina total < 1 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL) x. LDH < 1,5x LSN xi. PCR < 2x LSN

Criterio de exclusión:

• Sujetos con metástasis leptomeníngeas
• Antecedentes de melanoma ocular/úveal

• Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

  • Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas no melanoma previas, a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 3 años antes del ingreso al estudio y no se requiera ni se anticipe que se requiera terapia adicional durante el período del estudio (las excepciones incluyen, entre otras, neoplasias malignas no melanoma). cánceres de piel; cáncer de vejiga in situ, cáncer gástrico in situ o cáncer de colon in situ; cáncer/displasia cervical in situ; o carcinoma de mama in situ)
  • Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Pueden inscribirse sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico. Para cualquier caso de duda, se recomienda consultar a un monitor médico de BMS antes de firmar el consentimiento informado.
  • Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
  • Terapia previa para melanoma excepto cirugía para la(s) lesión(es) de melanoma y excepto RT adyuvante después de resección neuroquirúrgica para lesiones del SNC. Específicamente sujetos que recibieron terapia previa con interferón, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticuerpo anti-CTLA-4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente contra T coestimulación celular o vías de puntos de control) no son elegibles.
  • Tratamiento dirigido contra el melanoma resecado (p. ej., quimioterapia, agentes dirigidos, bioterapia o perfusión de extremidades) que se administra después de la resección completa.
  • Cualquier trastorno médico grave o no controlado o infección activa que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio, la administración del fármaco del estudio o podría afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo.

• Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

  • Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBVsAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC) que indica infección aguda o crónica.
  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

• Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  • Antecedentes de alergia de grado ≥3 a anticuerpos monoclonales humanizados

• Otros criterios de exclusión

  • Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
  • Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)
  • Mujeres embarazadas o lactantes
  • Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que potencialmente dificulten el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el sujeto antes de registrarse en el ensayo