En klinisk studie: Adjuvant lavdose Ipilimumab + Nivolumab etter reseksjon av melanommakrometastaser (ipniv)
En klinisk fase IB studie på adjuvant lavdose Ipilimumab Plus Nivolumab etter reseksjon av melanommakrometastaser
Nivolumab (OpdivoTM, BMS), et humant IgG-4 anti-PD-1 monoklonalt antistoff har vist antitumoraktivitet hos pasienter med avansert melanom.
Etterforskerne postulerer at pasienter med melanom nivolumab har en sammenlignbar tumorresponsrate ved et doseområde på 0,1 til 10 mg/kg 2 uker.
Ipilimumab (YervoyTM, BMS), et humant IgG-1 anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff forbedrer overlevelsen til pasienter med avansert melanom. Adjuvant behandling med ipilimumab forbedrer den tilbakefallsfrie overlevelsen etter fullstendig reseksjon av høyrisiko stadium III melanom (EORTC 18071).
Kombinert behandling med ipilimumab pluss nivolumab forbedrer tumorresponsraten og den totale overlevelsen for pasienter med avansert melanom, men er assosiert med en høyere forekomst av immunrelaterte bivirkninger (CheckMate 067). Nivolumab og ipilimumab har distinkte immunologiske mekanismer som kan avsløres ved å analysere TCR bruk i blodlymfocytter.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Foreløpig er det ingen standardbehandling eller ingen tilgjengelig behandling for personer med AJCC Stage IIIb/c og Stage IV NED melanom som har høy risiko for residiv etter fullstendig reseksjon av metastasen. Ipilimumab (10 mg/kg), interferon, pegylert interferonbehandling eller observasjoner alene er de typiske alternativene for stadium III-pasienter som oppnår en fullstendig reseksjon og er godkjent av Food and Drug Administration (FDA). I EU er høydose interferon det eneste godkjente legemidlet for adjuvant behandling av melanompasienter. Gitt den uvanlige fordelen og høye toksisitetsprofilen i en pasientpopulasjon som er fri for sykdom, er det kontroversielt om ipilimumab og interferon kan betraktes som standardbehandling for stadium III melanom. Nivolumab, et PD1-blokkerende monoklonalt antistoff, har vist overlegen antitumoraktivitet over et bredt spekter av dosenivåer (0,1 til 10 mg/kg hver 2. uke) hos pasienter med avansert melanom. Nivolumab (ved en dose på 3 mg/kg hver 3. uke) viste en overlevelsesfordel hos behandlingsnaive pasienter med BRAF Wild Type (WT), metastatisk melanom i en fase 3, randomisert klinisk studie og en PFS-gevinst i forhold til ipilimumab som en første- linjeterapi for avansert melanom. Kombinasjonsbehandling med ipilimumab og nivolumab resulterer i høyere responsrate og PFS sammenlignet med resultatene oppnådd med monoterapi. Kombinasjonsterapi øker imidlertid forekomsten av grad > 3 uønskede hendelser signifikant, i den grad at dette regimet sannsynligvis vil være assosiert med uakseptabel toksisitet i adjuvant setting. Toksisiteten ser ut til å være drevet av Ipilimumab. Bivirkningene sett på Ipilimumab er doseavhengige.
I motsetning til PD-1-blokkering, diversifiserer CTLA-4-blokkering den perifere T-cellepoolen, og representerer en farmakodynamisk effekt som kan måles med en DNA-sekvenseringsteknologi referert til som ImmunoSeq.
Denne fase IB-studien vil undersøke effekten av lavdose ipilimumab og lavdose nivolumab på det perifere T-celle repertoaret til pasienter som er fri for sykdom etter reseksjon av melanommakrometastaser.
Behandling med lavdose ipilimumab i kombinasjon med lavdose nivolumab vil være trygg og modifisere det perifere T-celle repertoaret hos personer med fullstendig resekert stadium IIIb/c og stadium IV melanom som har høy risiko for residiv.
Ipilimumab (YervoyTM, BMS), et humant IgG-1 anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff forbedrer overlevelsen til pasienter med avansert melanom. Adjuvant terapi med ipilimumab forbedrer den tilbakefallsfrie overlevelsen etter fullstendig reseksjon av høyrisiko stadium III melanom.
Kombinert behandling med ipilimumab pluss nivolumab forbedrer tumorresponsraten og den totale overlevelsen for pasienter med avansert melanom, men er assosiert med en høyere forekomst av immunrelaterte bivirkninger.
Nivolumab og ipilimumab har distinkte immunologiske mekanismer som kan avsløres ved å analysere TCR-bruk i blodlymfocytter.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Brabant
-
Jette, Brabant, Belgia, 1090
- UZ Brussel
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alle forsøkspersoner må være enten Stage IIIb/c eller Stage IV AJCC (7. utgave) og ha histologisk bekreftet melanom som er fullstendig kirurgisk resekert for å være kvalifisert. Forsøkspersonene må ha blitt kirurgisk gjort fri for sykdom med negative marginer på resekerte prøver. Vennligst referer til vedlegg 1 eller beskrivelse av AJCC 7. utgave av TNM og iscenesettelse.
Ved stadium III melanom (enten stadium IIIb eller IIIc) må forsøkspersonene ha klinisk påvisbare lymfeknuter som er bekreftet som ondartede i patologirapporten. Klinisk påvisbare lymfeknuter er definert som:
- En palpabel node (bekreftet som ondartet av patologi)
- En ikke-palpabel, men forstørret lymfeknute ved CT (minst 15 mm i kort akse) og bekreftet som ondartet av patologi
- En PET-positiv lymfeknute av enhver størrelse bekreftet av patologi
Bevis på patologisk makrometastatisk sykdom i en eller flere lymfeknuter definert av ett eller flere foci av melanom minst 1 cm i diameter
- Alle melanomer, unntatt okulært/uvealt melanom, uavhengig av primært sykdomssted vil være tillatt
- Fullstendig reseksjon av sykdom i stadium III som er dokumentert på operasjons- og patologirapportene eller fullstendig reseksjon av sykdom i stadium IV med negative marginer som er dokumentert på patologirapporten.
- Fullstendig reseksjon må utføres innen 16 uker før rekruttering
- Forsøkspersonene må ikke ha mottatt systemisk medisinsk anti-kreftbehandling (postkirurgisk lokal/lokoregional strålebehandling brukt i henhold til lokal standardpraksis er tillatt)
- Alle forsøkspersoner må ha sykdomsfri status dokumentert ved en fullstendig fysisk undersøkelse og PET/CT-avbildning innen 4 uker før rekruttering.
- ECOG-ytelsesstatusscore på 0 eller 1 (vedlegg 2)
- For å bli rekruttert må tumorvev fra det resekerte sykdomsstedet leveres til biomarkøranalyser. Hvis utilstrekkelig innhold av tumorvev er angitt for analyse, er det nødvendig å anskaffe ytterligere arkivert tumorvev (blokk og/eller lysbilder) for biomarkøranalysen.
- Tidligere behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) må være uten MR-bevis for tilbakefall i minst 4 uker etter behandling, forsøkspersoner må være av med immunsuppressive doser av systemiske steroider (> 10 mg/dag eller tilsvarende) i minst 14 dager før studien medikamentadministrasjon, og må ha returnert til nevrologisk baseline postoperativt. 4-ukers stabilitetsperioden måles etter fullføring av de nevrologiske intervensjonene, dvs. kirurgi og/eller stråling
- I tillegg til nevrokirurgi for å behandle CNS-metastaser, tillates adjuvant stråling etter reseksjon av CNS-metastaser. Immunsuppressive doser av systemiske steroider (doser < 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) må seponeres minst 14 dager før administrering av studiemedisin
- Tidligere operasjon som krevde generell anestesi må fullføres minst 4 uker før administrasjon av studiemedisin. Kirurgi som krever lokal/epidural anestesi må fullføres minst 72 timer før administrasjon av studiemedisin.
Alle grunnleggende laboratoriekrav vil bli vurdert og bør innhentes innen 14 dager etter rekruttering. Screening laboratorieverdier må oppfylle følgende kriterier:
Jeg. WBC > 2000/μL ii. Nøytrofiler > 1500/μL iii. Lymfocytter > 1000/μL iv. Blodplater > 100 x 10³/μL v. Hemoglobin > 9,0 g/dL vi. Kreatinin Serum kreatinin 40 ml/minutt (ved bruk av Cockcroft/Gault formel) vii. AST < ULN viii. ALT < ULN ix. Total bilirubin < 1 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom som må ha total bilirubin < 3,0 mg/dL) x. LDH < 1,5x ULN xi. CRP < 2x ULN
Ekskluderingskriterier:
- Personer med leptomeningeale metastaser
- Anamnese med okulært/uvealt melanom
Medisinsk historie og samtidige sykdommer
- Personer med tidligere ikke-melanom maligniteter er ekskludert med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 3 år før studiestart og ingen tilleggsbehandling er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden (unntak inkluderer, men er ikke begrenset til, ikke-melanom hudkreft; in situ blærekreft, in situ magekreft eller in situ tykktarmskreft; in situ livmorhalskreft/dysplasi; eller brystkarsinom in situ)
- Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, tillates å melde seg på. For eventuelle tilfeller av usikkerhet anbefales det at en BMS medisinsk monitor konsulteres før informert samtykke signeres.
- Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
- Tidligere behandling for melanom unntatt kirurgi for melanomlesjonen(e) og unntatt adjuvant RT etter nevrokirurgisk reseksjon for CNS-lesjoner. Spesielt personer som har mottatt tidligere behandling med interferon, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T cellesamstimulering eller sjekkpunktveier) er ikke kvalifisert.
- Behandling rettet mot det resekerte melanomet (f.eks. kjemoterapi, målrettede midler, bioterapi eller perfusjon av lemmer) som administreres etter fullstendig reseksjon.
- Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse eller aktiv infeksjon som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, studielegemiddeladministrering eller vil svekke forsøkspersonens evne til å motta protokollbehandling.
Fysiske og laboratorietestfunn
- Positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBVsAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV RNA) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
- Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
Allergier og bivirkninger
- Historie med grad ≥3 allergi mot humaniserte monoklonale antistoffer
Andre eksklusjonskriterier
- Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet
- Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom
- Gravide eller ammende kvinner
- Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med forsøkspersonen før registrering i rettssaken
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: IpNiv
lav fast dose ipilimumab pluss lav fast dose nivolumab
|
lav fast dose ipilimumab i kombinasjon med nivolumab
Andre navn:
lav fast dose ipilimumab i kombinasjon med nivolumab
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med behandlingsrelaterte uønskede hendelser vurdert av CTCAE v4.0
Tidsramme: 2 år
|
for å evaluere sikkerheten til undersøkelsesregimet med adjuvant lavdose ipilimumab pluss nivolumab
|
2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
å måle t-celle-repertoar før og etter behandling med lavdose ipilimumab og nivolumab med immunoseq.
Tidsramme: 2 år
|
å evaluere effekten av undersøkelsesregimet av adjuvant lavdose ipilimumab pluss nivolumab på T-celle repertoaret i blodet til personer med fullstendig resekert stadium IIIb/c eller stadium IV NED melanom som har høy risiko for residiv
|
2 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Bart Neyns, MD Phd, Physician
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hudsykdommer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Nevroendokrine svulster
- Nevi og melanomer
- Melanom
- Neoplasmer i huden
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antineoplastiske midler
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Immune Checkpoint-hemmere
- Nivolumab
- Ipilimumab
Andre studie-ID-numre
- 2016-BN-001
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .