Klinická studie: Adjuvantní nízká dávka ipilimumabu + nivolumabu po resekci makrometastáz melanomu (ipniv)

Kritéria pro zařazení:

• Všichni jedinci musí být buď ve stádiu IIIb/c nebo stádiu IV AJCC (7. vydání) a mít histologicky potvrzený melanom, který je kompletně chirurgicky resekován, aby byli způsobilí. Subjekty musely být chirurgicky zbaveny onemocnění s negativními okraji na resekovaných vzorcích. Viz Příloha 1 nebo popis AJCC 7. vydání TNM a inscenace.

• V případě melanomu stadia III (ať už stadia IIIb nebo IIIc) musí mít subjekty klinicky detekovatelné lymfatické uzliny, které jsou ve zprávě o patologii potvrzeny jako maligní Klinicky detekovatelné lymfatické uzliny jsou definovány jako:

  • Hmatný uzel (patologií potvrzený jako maligní)
  • Nehmatná, ale zvětšená lymfatická uzlina podle CT (nejméně 15 mm v krátké ose) a potvrzená jako maligní patologií
  • PET pozitivní lymfatická uzlina jakékoli velikosti potvrzená patologií

  • Důkaz patologického makrometastatického onemocnění v jedné nebo více lymfatických uzlinách definovaných jedním nebo více ložisky melanomu o průměru alespoň 1 cm

    • Povoleny budou všechny melanomy, kromě očního/uveálního melanomu, bez ohledu na primární místo onemocnění
    • Kompletní resekce onemocnění stadia III, která je zdokumentována v chirurgických a patologických zprávách, nebo kompletní resekce onemocnění stadia IV s negativními okraji, která je zdokumentována ve zprávě o patologii.
    • Kompletní resekce musí být provedena do 16 týdnů před náborem
    • Subjekty nesmí podstoupit systémovou lékařskou protinádorovou léčbu (je povolena pooperační lokální/lokoregionální radiační terapie aplikovaná podle místní standardní praxe)
    • Všichni jedinci musí mít stav bez onemocnění dokumentovaný kompletním fyzikálním vyšetřením a zobrazením PET/CT celého těla během 4 týdnů před náborem.
    • ECOG skóre stavu výkonu 0 nebo 1 (příloha 2)
    • Aby mohla být rekrutována, musí být nádorová tkáň z resekovaného místa onemocnění poskytnuta pro analýzy biomarkerů. Pokud je pro analýzu poskytnut nedostatečný obsah nádorové tkáně, je nutné získat další archivovanou nádorovou tkáň (blok a/nebo sklíčka) pro analýzu biomarkerů.
    • Dříve léčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) musí být bez důkazu recidivy MRI po dobu nejméně 4 týdnů po léčbě, subjekty musí být bez imunosupresivních dávek systémových steroidů (> 10 mg/den nebo ekvivalent) po dobu nejméně 14 dnů před studií podávání léků a po operaci se musí vrátit na neurologickou výchozí hodnotu. 4týdenní období stability se měří po ukončení neurologických intervencí, tj. operace a/nebo ozařování.
    • Kromě neurochirurgie k léčbě metastáz do CNS je povoleno adjuvantní ozařování po resekci metastázy do CNS. Imunosupresivní dávky systémových steroidů (dávky < 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) musí být vysazeny alespoň 14 dní před podáním studovaného léku
    • Předchozí operace, která vyžadovala celkovou anestezii, musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Operace vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončena alespoň 72 hodin před podáním studovaného léku.

    • Všechny základní laboratorní požadavky budou posouzeny a měly by být získány do 14 dnů od náboru. Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

      i. WBC > 2000/μL ii. Neutrofily > 1500/μL iii. Lymfocyty > 1000/μL iv. Krevní destičky > 100 x 10³/μL v. Hemoglobin > 9,0 g/dl vi. Kreatinin Kreatinin v séru 40 ml/min (s použitím Cockcroft/Gaultova vzorce) vii. AST < ULN viii. ALT < ULN ix. Celkový bilirubin < 1 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) x. LDH < 1,5x ULN xi. CRP < 2x ULN

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s leptomeningeálními metastázami
• Anamnéza očního/uveálního melanomu

• Anamnéza a souběžná onemocnění

  • Subjekty s předchozími nemelanomovými malignitami jsou vyloučeny, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 3 roky před vstupem do studie a během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá, že bude vyžadována žádná další terapie (výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na nemelanomové rakovina kůže; in situ rakovina močového měchýře, in situ rakovina žaludku nebo in situ rakovina tlustého střeva; in situ rakovina děložního čípku/dysplazie; nebo karcinom prsu in situ)
  • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou přihlásit. V případě jakýchkoli nejasností se doporučuje, aby byl před podpisem informovaného souhlasu konzultován lékař BMS.
  • Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
  • Předchozí léčba melanomu kromě chirurgického zákroku pro melanomové léze (léze) a kromě adjuvantní RT po neurochirurgické resekci lézí CNS. Konkrétně subjekty, které dříve dostaly léčbu interferonem, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 protilátkou (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na T buněčná kostimulace nebo kontrolní body) nejsou vhodné.
  • Léčba zaměřená proti resekovanému melanomu (např. chemoterapie, cílená činidla, bioterapie nebo perfuze končetiny), která se aplikuje po kompletní resekci.
  • Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, podáváním léčiva ve studii nebo by mohla zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii.

• Nálezy fyzikálních a laboratorních testů

  • Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBVsAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) ukazující na akutní nebo chronickou infekci.
  • Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

• Alergie a nežádoucí reakce na léky

  • Alergie stupně ≥3 na humanizované monoklonální protilátky v anamnéze

• Další kritéria vyloučení

  • Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny
  • Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci
  • Těhotné nebo kojící ženy
  • Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány se subjektem před registrací do hodnocení