Kliininen tutkimus: Adjuvantti pieniannoksinen ipilimumabi + nivolumabi melanoomamakrometastaasien resektion jälkeen (ipniv)
Vaiheen IB kliininen koe adjuvantilla pieniannoksisella ipilimumabilla plus nivolumabilla melanoomamakrometastaasien resektion jälkeen
Nivolumabi (OpdivoTM, BMS), ihmisen IgG-4:n monoklonaalinen anti-PD-1-vasta-aine, on osoittanut kasvainten vastaista aktiivisuutta potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma.
Tutkijat olettavat, että melanoomapotilailla, joilla on nivolumabi, on vastaava kasvainvaste annosalueella 0,1–10 mg/kg 2 viikkoa.
Ipilimumabi (YervoyTM, BMS), ihmisen IgG-1 anti-CTLA-4 monoklonaalinen vasta-aine, parantaa potilaiden eloonjäämistä, joilla on pitkälle edennyt melanooma. Adjuvanttihoito ipilimumabilla parantaa relapsivapaata eloonjäämistä suuren riskin vaiheen III melanooman täydellisen resektion jälkeen (EORTC 18071).
Yhdistelmähoito ipilimumabilla ja nivolumabilla parantaa edenneen melanooman potilaiden kasvainvastetta ja kokonaiseloonjäämistä, mutta siihen liittyy immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien suurempi ilmaantuvuus (CheckMate 067). Nivolumabilla ja ipilimumabilla on selkeät immunologiset mekanismit, jotka voidaan paljastaa TCR-analyysillä. käyttö veren lymfosyyteissä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tällä hetkellä ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai hoitoa ei ole saatavilla potilaille, joilla on AJCC-vaiheen IIIb/c ja vaiheen IV NED-melanooma ja joilla on suuri uusiutumisriski metastaasin täydellisen resektion jälkeen. Ipilimumabi (10 mg/kg), interferoni, pegyloitu interferonihoito tai pelkkä havainnointi ovat tyypillisiä vaihtoehtoja vaiheen III potilaille, joilla on täydellinen resektio ja jotka ovat elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymiä. Suuriannoksinen interferoni on EU:ssa ainoa hyväksytty lääke melanoomapotilaiden adjuvanttihoitoon. Ottaen huomioon poikkeuksellisen hyödyn ja korkean toksisuusprofiilin potilaspopulaatiossa, jossa ei ole sairautta, on kiistanalaista, voidaanko ipilimumabia ja interferonia pitää tavanomaisina hoidon vaiheen III melanooman hoidossa. Nivolumabi, PD1:tä estävä monoklonaalinen vasta-aine, on osoittanut ylivoimaista kasvainten vastaista aktiivisuutta useilla eri annostasoilla (0,1–10 mg/kg joka 2. viikko) potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma. Nivolumabi (annos 3 mg/kg joka 3. viikko) osoitti eloonjäämishyötyä potilailla, jotka eivät olleet aiemmin hoitaneet villityypin BRAF-villityyppiä (WT), metastaattista melanoomaa faasissa 3, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa ja PFS-edun verrattuna ipilimumabiin ensimmäisenä pitkälle edenneen melanooman linjaterapia. Yhdistelmähoito ipilimumabin ja nivolumabin kanssa johtaa korkeampaan vasteprosenttiin ja PFS:ään verrattuna monoterapialla saatuihin tuloksiin. Yhdistelmähoito lisää kuitenkin merkittävästi asteen > 3 haittatapahtumien ilmaantuvuutta siinä määrin, että tähän hoito-ohjelmaan todennäköisesti liittyisi ei-hyväksyttävää toksisuutta adjuvanttikäytössä. Myrkyllisyys näyttää johtuvan ipilimumabista. Ipilimumabilla havaitut haittatapahtumat ovat annoksesta riippuvaisia.
Toisin kuin PD-1-salpaus, CTLA-4-salpaus monipuolistaa perifeeristä T-solupoolia, mikä edustaa farmakodynaamista vaikutusta, joka voidaan mitata DNA-sekvensointitekniikalla, jota kutsutaan nimellä ImmunoSeq.
Tässä IB-vaiheen tutkimuksessa tutkitaan pieniannoksisen ipilimumabin ja pieniannoksisen nivolumabin vaikutusta sellaisten potilaiden perifeeriseen T-soluvalikoimaan, joilla ei ole sairautta melanooman makrometastaasien resektion jälkeen.
Hoito pieniannoksisella ipilimumabilla yhdistettynä pieniannoksiseen nivolumabiin on turvallista ja muuttaa perifeeristen T-solujen valikoimaa potilailla, joilla on täysin resektoitu vaiheen IIIb/c ja vaiheen IV melanooma ja joilla on suuri uusiutumisriski.
Ipilimumabi (YervoyTM, BMS), ihmisen IgG-1 anti-CTLA-4 monoklonaalinen vasta-aine, parantaa potilaiden eloonjäämistä, joilla on pitkälle edennyt melanooma. Adjuvanttihoito ipilimumabilla parantaa relapsivapaata eloonjäämistä suuren riskin vaiheen III melanooman täydellisen resektion jälkeen.
Yhdistelmähoito ipilimumabin ja nivolumabin kanssa parantaa kasvainvastetta ja yleistä eloonjäämistä potilailla, joilla on pitkälle edennyt melanooma, mutta siihen liittyy suurempi immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten ilmaantuvuus.
Nivolumabilla ja ipilimumabilla on erilliset immunologiset mekanismit, jotka voidaan paljastaa analysoimalla TCR:n käyttöä veren lymfosyyteissä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Brabant
-
Jette, Brabant, Belgia, 1090
- UZ Brussel
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kaikkien koehenkilöiden on oltava joko vaiheen IIIb/c tai vaiheen IV AJCC (7. painos) ja heillä on histologisesti vahvistettu melanooma, joka on leikattu kokonaan kirurgisesti, jotta he voivat olla kelvollisia. Koehenkilöt on täytynyt tehdä kirurgisesti taudista vapaaksi negatiivisilla marginaaleilla leikatuissa näytteissä. Katso liite 1 tai kuvaus AJCC:n 7. painoksesta TNM ja lavastus.
Jos III-vaiheen melanooma (joko vaihe IIIb tai IIIc), koehenkilöillä on oltava kliinisesti havaittavissa olevia imusolmukkeita, jotka on vahvistettu pahanlaatuisiksi patologiaraportissa. Kliinisesti havaittavissa olevat imusolmukkeet määritellään seuraavasti:
- Tunnistettavissa oleva solmu (patologian vahvistama pahanlaatuinen)
- Ei palpoitava, mutta suurentunut imusolmuke TT:llä (vähintään 15 mm lyhyellä akselilla) ja patologia vahvistaa pahanlaatuiseksi
- Minkä tahansa kokoinen PET-positiivinen imusolmuke, joka on vahvistettu patologialla
Todisteet patologisesta makrometastaattisesta sairaudesta yhdessä tai useammassa imusolmukkeessa, jonka määrittelee yksi tai useampi melanoomapesäke, jonka halkaisija on vähintään 1 cm
- Kaikki melanoomat, paitsi silmän/uveaalisen melanooma, ovat sallittuja taudin ensisijaisesta paikasta riippumatta
- Täydellinen vaiheen III taudin resektio, joka on dokumentoitu kirurgisissa ja patologisissa raporteissa, tai vaiheen IV taudin täydellinen resektio negatiivisella marginaalilla, joka on dokumentoitu patologiaraportissa.
- Täydellinen resektio on tehtävä 16 viikon sisällä ennen työhönottoa
- Koehenkilöt eivät saa olla saaneet systeemistä lääketieteellistä syöpähoitoa (leikkauksen jälkeinen paikallinen/paikallinen sädehoito paikallisen käytännön mukaisesti on sallittua)
- Kaikilla koehenkilöillä on oltava taudista vapaa tila, joka on dokumentoitu täydellisellä fyysisellä tutkimuksella ja koko kehon PET/CT-kuvauksella 4 viikon sisällä ennen värväystä.
- ECOG-suorituskyvyn tilapisteet 0 tai 1 (Liite 2)
- Rekrytointia varten resektoidusta sairauden kohdasta peräisin oleva kasvainkudos on toimitettava biomarkkerianalyysejä varten. Jos analyysiä varten ei toimiteta riittävästi kasvainkudossisältöä, tarvitaan lisää arkistoitua kasvainkudosta (lohko ja/tai objektilasit) biomarkkerianalyysiä varten.
- Aiemmin hoidettujen keskushermostoetäpesäkkeiden (CNS) etäpesäkkeissä ei saa olla MRI-todisteita uusiutumisesta vähintään 4 viikon ajan hoidon jälkeen, ja koehenkilöiden on oltava poissa systeemisten steroidien immunosuppressiivisista annoksista (> 10 mg/vrk tai vastaavat) vähintään 14 päivää ennen tutkimusta. lääkkeen annon jälkeen, ja sen on täytynyt palata neurologiselle lähtötasolle leikkauksen jälkeen. 4 viikon stabiilisuusaika mitataan neurologisten toimenpiteiden, eli leikkauksen ja/tai säteilyn, jälkeen.
- Keskushermoston etäpesäkkeiden hoitoon tehtävän neurokirurgian lisäksi adjuvanttisäteily keskushermoston etäpesäkkeiden resektion jälkeen on sallittu. Immunosuppressiiviset systeemiset steroidiannokset (annokset < 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) on lopetettava vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista
- Yleisanestesiaa vaatinut aikaisempi leikkaus on suoritettava vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antamista. Paikallista/epiduraalipuudutusta vaativa leikkaus on suoritettava loppuun vähintään 72 tuntia ennen tutkimuslääkkeen antamista.
Kaikki laboratorion perustason vaatimukset arvioidaan, ja ne tulee saada 14 päivän kuluessa rekrytoinnista. Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:
i. valkosolut > 2000/μl ii. Neutrofiilit > 1500/μL iii. Lymfosyytit > 1000/μL iv. Verihiutaleet > 100 x 10³/μL v. Hemoglobiini > 9,0 g/dl vi. Kreatiniini Seerumin kreatiniini 40 ml/minuutti (käyttämällä Cockcroft/Gault-kaavaa) vii. AST < ULN viii. ALT < ULN ix. Kokonaisbilirubiini < 1 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava < 3,0 mg/dl) x. LDH < 1,5x ULN xi. CRP < 2x ULN
Poissulkemiskriteerit:
- Koehenkilöt, joilla on leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä
- Silmän/uveaalisen melanooman historia
Lääketieteellinen historia ja samanaikaiset sairaudet
- Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut ei-melanoomapahanlaatuisia kasvaimia, suljetaan pois, ellei täydellistä remissiota ole saavutettu vähintään 3 vuotta ennen tutkimukseen tuloa ja lisähoitoa ei vaadita tai odoteta vaadittavan tutkimusjakson aikana (poikkeuksia ovat, mutta eivät rajoitu niihin, ei-melanooma ihosyövät; in situ virtsarakon syöpä, in situ mahasyöpä tai in situ paksusuolen syöpä; in situ kohdunkaulan syövät/dysplasia; tai rintasyöpä in situ)
- Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta johtuva jäännös hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai hiustenlähtö), jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, voivat ilmoittautua. Kaikissa epäselvyyksissä on suositeltavaa kuulla BMS-lääkäriä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
- Potilaat, joilla on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
- Aiempi melanooman hoito paitsi melanoomaleesion (-leesioiden) leikkaus ja paitsi adjuvantti-RT keskushermostovaurioiden neurokirurgisen resektion jälkeen. Erityisesti henkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa interferonilla, anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T:hen solujen yhteisstimulaatio tai tarkistuspistereitit) eivät ole kelvollisia.
- Resekoitua melanoomaa vastaan suunnattu hoito (esim. kemoterapia, kohdennetut aineet, bioterapia tai raajan perfuusio), joka annetaan täydellisen resektion jälkeen.
- Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö tai aktiivinen infektio, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen, tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai heikentää tutkittavan kykyä saada protokollahoitoa.
Fysikaalisten ja laboratoriotutkimusten tulokset
- Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBVsAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV RNA), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
- Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) varalta.
Allergiat ja lääkkeiden haittavaikutukset
- Aiempi asteen ≥3 allergia humanisoiduille monoklonaalisille vasta-aineille
Muut poissulkemiskriteerit
- Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti
- Potilaat, jotka on pakollisesti vangittu joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden hoitoon
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Psykologiset, perhe-, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka mahdollisesti haittaavat tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella tutkittavan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: IpNiv
pieni kiinteä annos ipilimumabi plus pieni kiinteä annos nivolumabi
|
pieni kiinteä annos ipilimumabia yhdessä nivolumabin kanssa
Muut nimet:
pieni kiinteä annos ipilimumabia yhdessä nivolumabin kanssa
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla oli hoitoon liittyviä haittavaikutuksia CTCAE v4.0:n arvioituna
Aikaikkuna: 2 vuosi
|
pienen ipilimumabin ja nivolumabin adjuvanttiannoksen tutkimusohjelman turvallisuuden arvioimiseksi
|
2 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
mittaamaan t-soluvalikoimaa ennen ja jälkeen hoidon pieniannoksisella ipilimumabilla ja nivolumabilla immunoseq:lla.
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
arvioida pienen ipilimumabin ja nivolumabin adjuvanttiannoksen tutkimusohjelman vaikutusta T-soluvalikoimaan potilailla, joilla on täysin resektoitu vaiheen IIIb/c tai vaiheen IV NED-melanooma ja joilla on suuri uusiutumisriski
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Bart Neyns, MD Phd, Physician
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ihosairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Nevi ja melanoomat
- Melanooma
- Ihon kasvaimet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Nivolumabi
- Ipilimumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2016-BN-001
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .