Um Ensaio Clínico: Adjuvante Ipilimumabe em Baixa Dose + Nivolumabe Após Ressecção de Macrometástases de Melanoma (ipniv)

Critério de inclusão:

• Todos os indivíduos devem estar no Estágio IIIb/c ou Estágio IV AJCC (7ª edição) e ter melanoma confirmado histologicamente que foi completamente ressecado cirurgicamente para serem elegíveis. Os indivíduos devem ter sido curados cirurgicamente de doenças com margens negativas em espécimes ressecados. Consulte o Apêndice 1 ou a descrição da 7ª edição do AJCC do TNM e preparação.

• Se melanoma de estágio III (estágio IIIb ou IIIc), os indivíduos devem ter linfonodos clinicamente detectáveis ​​que são confirmados como malignos no relatório de patologia Os linfonodos clinicamente detectáveis ​​são definidos como:

  • Um nódulo palpável (confirmado como maligno por patologia)
  • Um linfonodo não palpável, mas aumentado por TC (pelo menos 15 mm no eixo curto) e confirmado como maligno por patologia
  • Um linfonodo PET positivo de qualquer tamanho confirmado por patologia

  • Evidência de doença patologicamente macrometastática em um ou mais linfonodos definidos por um ou mais focos de melanoma de pelo menos 1 cm de diâmetro

    • Todos os melanomas, exceto melanoma ocular/uveal, independentemente do local primário da doença, serão permitidos
    • Ressecção completa da doença em estágio III documentada nos relatórios cirúrgicos e patológicos ou ressecção completa da doença em estágio IV com margens negativas documentadas no relatório de patologia.
    • A ressecção completa deve ser realizada dentro de 16 semanas antes do recrutamento
    • Os indivíduos não devem ter recebido tratamento anti-câncer médico sistêmico (radioterapia pós-cirúrgica local/locorregional aplicada de acordo com a prática padrão local é permitida)
    • Todos os indivíduos devem ter status livre de doença documentado por um exame físico completo e imagens de PET/CT de corpo inteiro dentro de 4 semanas antes do recrutamento.
    • Pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (Apêndice 2)
    • Para ser recrutado, o tecido tumoral do local ressecado da doença deve ser fornecido para análises de biomarcadores. Se for fornecido conteúdo de tecido tumoral insuficiente para análise, é necessária a aquisição de tecido tumoral arquivado adicional (bloco e/ou lâminas) para a análise do biomarcador.
    • As metástases do sistema nervoso central (SNC) previamente tratadas devem estar sem evidência de recorrência por ressonância magnética por pelo menos 4 semanas após o tratamento, os indivíduos devem estar sem doses imunossupressoras de esteroides sistêmicos (> 10 mg/dia ou equivalente) por pelo menos 14 dias antes do estudo administração do medicamento e deve ter retornado à linha de base neurológica no pós-operatório. O período de estabilidade de 4 semanas é medido após a conclusão das intervenções neurológicas, ou seja, cirurgia e/ou radiação
    • Além da neurocirurgia para tratar metástases do SNC, é permitida a radioterapia adjuvante após a ressecção da metástase do SNC. Doses imunossupressoras de esteróides sistêmicos (doses < 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 14 dias antes da administração do medicamento em estudo
    • A cirurgia anterior que exigiu anestesia geral deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração do medicamento do estudo.

    • Todos os requisitos laboratoriais iniciais serão avaliados e devem ser obtidos em até 14 dias após o recrutamento. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

      eu. WBCs > 2000/μL ii. Neutrófilos > 1500/μL iii. Linfócitos > 1000/μL iv. Plaquetas > 100 x 10³/μL v. Hemoglobina > 9,0 g/dL vi. Creatinina Creatinina sérica 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft/Gault) vii. AST < LSN viii. ALT < LSN ix. Bilirrubina total < 1 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL) x. LDH < 1,5x LSN xi. PCR < 2x LSN

Critério de exclusão:

• Indivíduos com metástases leptomeníngeas
• História de melanoma ocular/uveal

• Histórico médico e doenças concomitantes

  • Indivíduos com malignidades não melanoma anteriores são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional seja necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo (as exceções incluem, mas não estão limitadas a, não melanoma câncer de pele; câncer de bexiga in situ, câncer gástrico in situ ou câncer de cólon in situ; displasia/câncer cervical in situ; ou carcinoma de mama in situ)
  • Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever. Para quaisquer casos de incerteza, recomenda-se que um monitor médico da BMS seja consultado antes de assinar o consentimento informado.
  • Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
  • Terapia prévia para melanoma, exceto cirurgia para a(s) lesão(ões) de melanoma e exceto RT adjuvante após ressecção neurocirúrgica para lesões do SNC. Especificamente, indivíduos que receberam terapia anterior com interferon, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo anti-CTLA-4 (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para T co-estimulação celular ou vias de checkpoint) não são elegíveis.
  • Tratamento direcionado contra o melanoma ressecado (por exemplo, quimioterapia, agentes direcionados, bioterapia ou perfusão do membro) que é administrado após a ressecção completa.
  • Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado ou infecção ativa que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, administração do medicamento do estudo ou que prejudique a capacidade do sujeito de receber a terapia de protocolo.

• Resultados de testes físicos e laboratoriais

  • Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBVsAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica.
  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

• Alergias e reações adversas a medicamentos

  • História de grau ≥3 de alergia a anticorpos monoclonais humanizados

• Outros critérios de exclusão

  • Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente
  • Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)
  • Mulheres grávidas ou amamentando
  • Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o sujeito antes do registro no julgamento