Клиническое исследование: адъювантная терапия низкими дозами ипилимумаба + ниволумаба после резекции макрометастазов меланомы (ipniv)

Критерии включения:

• Все субъекты должны иметь либо стадию IIIb/c, либо стадию IV AJCC (7-е издание) и иметь гистологически подтвержденную меланому, которая полностью удалена хирургическим путем, чтобы иметь право на участие. Субъекты должны быть освобождены от болезни хирургическим путем с отрицательными краями резецированных образцов. См. Приложение 1 или описание AJCC 7-го издания TNM и постановки.

• Если меланома стадии III (будь то стадия IIIb или IIIc), у субъектов должны быть клинически определяемые лимфатические узлы, злокачественность которых подтверждена в отчете о патологии. Клинически обнаруживаемые лимфатические узлы определяются как:

  • Пальпируемый узел (подтвержденный патологией как злокачественный)
  • Непальпируемый, но увеличенный лимфатический узел на КТ (не менее 15 мм по короткой оси), подтвержденный патологией как злокачественный
  • ПЭТ-положительный лимфатический узел любого размера, подтвержденный патологией

  • Признаки патологически макрометастатического заболевания в одном или нескольких лимфатических узлах, определяемые одним или несколькими очагами меланомы диаметром не менее 1 см.

    • Допускаются все меланомы, кроме глазной/увеальной меланомы, независимо от первичной локализации заболевания.
    • Полная резекция заболевания на стадии III, что задокументировано в хирургическом отчете и отчете о патологии, или полная резекция заболевания на стадии IV с отрицательными краями, что задокументировано в отчете о патологии.
    • Полная резекция должна быть выполнена в течение 16 недель до рекрутмента.
    • Субъекты не должны получать системное медикаментозное противораковое лечение (разрешена послеоперационная локальная/местно-регионарная лучевая терапия, применяемая в соответствии с местной стандартной практикой).
    • Все субъекты должны иметь безрецидивное состояние, подтвержденное полным физическим обследованием и ПЭТ / КТ-визуализацией всего тела в течение 4 недель до набора.
    • Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0 или 1 (Приложение 2)
    • Для рекрутирования опухолевая ткань из резецированного участка заболевания должна быть предоставлена ​​для анализа биомаркеров. Если для анализа предоставлено недостаточное количество опухолевой ткани, требуется получение дополнительного архива опухолевой ткани (блок и/или слайды) для анализа биомаркеров.
    • Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), ранее получавшие лечение, должны быть без МРТ-свидетельств рецидива в течение как минимум 4 недель после лечения, субъекты должны отказаться от иммуносупрессивных доз системных стероидов (> 10 мг / день или эквивалент) в течение как минимум 14 дней до исследования. прием лекарств и должен был вернуться к исходному неврологическому уровню после операции. 4-недельный период стабильности измеряется после завершения неврологических вмешательств, т.е. хирургического вмешательства и/или лучевой терапии.
    • В дополнение к нейрохирургии для лечения метастазов в ЦНС допускается адъювантное облучение после резекции метастазов в ЦНС. Иммуносупрессивные дозы системных стероидов (дозы < 10 мг/день преднизолона или эквивалента) должны быть прекращены по крайней мере за 14 дней до введения исследуемого препарата.
    • Предшествующая хирургическая операция, требующая общей анестезии, должна быть завершена как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата. Операция, требующая местной/эпидуральной анестезии, должна быть завершена как минимум за 72 часа до введения исследуемого препарата.

    • Все базовые лабораторные требования будут оценены и должны быть получены в течение 14 дней после найма. Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

      я. Лейкоциты > 2000/мкл ii. Нейтрофилы > 1500/мкл iii. Лимфоциты > 1000/мкл iv. Тромбоциты > 100 x 10³/мкл v. Гемоглобин > 9,0 г/дл vi. Креатинин Креатинин сыворотки 40 мл/мин (по формуле Кокрофта/Голта) vii. АСТ < ВГН viii. АЛЬТ < ВГН ix. Общий билирубин < 1 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл) x. ЛДГ < 1,5x ВГН xi. СРБ < 2x ВГН

Критерий исключения:

• Субъекты с лептоменингеальными метастазами
• История глазной / увеальной меланомы

• История болезни и сопутствующие заболевания

  • Субъекты с предшествующими немеланомными злокачественными новообразованиями исключаются, за исключением случаев, когда полная ремиссия была достигнута по крайней мере за 3 года до включения в исследование, и дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования (исключения включают, но не ограничиваются, немеланомные рак кожи; рак мочевого пузыря in situ, рак желудка in situ или рак толстой кишки in situ; рак/дисплазия шейки матки in situ; или карцинома молочной железы in situ)
  • Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения. В любых случаях неопределенности рекомендуется проконсультироваться с медицинским монитором BMS до подписания информированного согласия.
  • Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
  • Предшествующая терапия меланомы, за исключением хирургического вмешательства по поводу меланомного поражения и кроме адъювантной ЛТ после нейрохирургической резекции поражений ЦНС. В частности, субъекты, ранее получавшие терапию интерфероном, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителами (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на T клеточная костимуляция или пути контрольных точек) не подходят.
  • Лечение, направленное против удаленной меланомы (например, химиотерапия, таргетные препараты, биотерапия или перфузия конечностей), которое проводится после полной резекции.
  • Любое серьезное или неконтролируемое заболевание или активная инфекция, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, введением исследуемого препарата, или могут ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию.

• Результаты физических и лабораторных испытаний

  • Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBVsAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
  • Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

• Аллергии и побочные реакции на лекарства

  • Аллергия ≥3 степени на гуманизированные моноклональные антитела в анамнезе.

• Другие критерии исключения

  • Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму
  • Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.
  • Беременные или кормящие женщины
  • Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые потенциально препятствуют соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с субъектом до регистрации в исследовании