Et klinisk forsøg: Adjuverende lavdosis Ipilimumab + Nivolumab efter resektion af melanommakrometastaser (ipniv)

Inklusionskriterier:

• Alle forsøgspersoner skal være enten Stage IIIb/c eller Stage IV AJCC (7. udgave) og have histologisk bekræftet melanom, der er fuldstændig kirurgisk resekeret for at være berettiget. Forsøgspersoner skal være blevet kirurgisk gjort fri for sygdom med negative marginer på resekerede prøver. Se venligst bilag 1 eller beskrivelse af AJCC 7. udgave af TNM og iscenesættelse.

• Hvis trin III melanom (uanset om trin IIIb eller IIIc) skal forsøgspersonerne have klinisk påviselige lymfeknuder, der er bekræftet som ondartede på patologirapporten. Klinisk påviselige lymfeknuder er defineret som:

  • En palpabel knude (bekræftet som ondartet af patologi)
  • En ikke-palpabel, men forstørret lymfeknude ved CT (mindst 15 mm i kort akse) og bekræftet som ondartet af patologi
  • En PET-positiv lymfeknude af enhver størrelse bekræftet af patologi

  • Bevis på patologisk makrometastatisk sygdom i en eller flere lymfeknuder defineret af et eller flere foci af melanom på mindst 1 cm i diameter

    • Alle melanomer, undtagen okulært/uvealt melanom, uanset det primære sygdomssted vil være tilladt
    • Fuldstændig resektion af sygdomsstadie III, der er dokumenteret på operations- og patologirapporterne, eller fuldstændig resektion af sygdomsstadie IV med negative marginer, som er dokumenteret på patologirapporten.
    • Fuldstændig resektion skal udføres inden for 16 uger før ansættelse
    • Forsøgspersoner må ikke have modtaget systemisk medicinsk anti-cancerbehandling (postkirurgisk lokal/lokoregional strålebehandling anvendt i henhold til lokal standardpraksis er tilladt)
    • Alle forsøgspersoner skal have sygdomsfri status dokumenteret ved en fuldstændig fysisk undersøgelse og total-PET/CT-billeddannelse inden for 4 uger før rekruttering.
    • ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1 (bilag 2)
    • For at blive rekrutteret skal tumorvæv fra det resektionerede sygdomssted stilles til rådighed til biomarkøranalyser. Hvis utilstrækkeligt tumorvævsindhold er tilvejebragt til analyse, kræves erhvervelse af yderligere arkiveret tumorvæv (blok og/eller slides) til biomarkøranalysen.
    • Tidligere behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal være uden MR-bevis for tilbagefald i mindst 4 uger efter behandling, forsøgspersoner skal være ude af immunsuppressive doser af systemiske steroider (> 10 mg/dag eller tilsvarende) i mindst 14 dage før undersøgelsen lægemiddeladministration og skal være vendt tilbage til neurologisk baseline postoperativt. Den 4-ugers stabilitetsperiode måles efter afslutningen af ​​de neurologiske indgreb, dvs. operation og/eller stråling
    • Ud over neurokirurgi til behandling af CNS-metastaser er adjuverende stråling tilladt efter resektion af CNS-metastaser. Immunsuppressive doser af systemiske steroider (doser < 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) skal seponeres mindst 14 dage før administration af studielægemidlet
    • Forudgående operation, der krævede generel anæstesi, skal være afsluttet mindst 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet. Kirurgi, der kræver lokal/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før administration af studielægemidlet.

    • Alle baseline laboratoriekrav vil blive vurderet og bør indhentes inden for 14 dage efter rekruttering. Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

      jeg. WBC'er > 2000/μL ii. Neutrofiler > 1500/μL iii. Lymfocytter > 1000/μL iv. Blodplader > 100 x 10³/μL v. Hæmoglobin > 9,0 g/dL vi. Kreatinin Serum kreatinin 40 ml/minut (ved hjælp af Cockcroft/Gault formel) vii. AST < ULN viii. ALT < ULN ix. Total bilirubin < 1 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL) x. LDH < 1,5x ULN xi. CRP < 2x ULN

Ekskluderingskriterier:

• Personer med leptomeningeale metastaser
• Anamnese med okulært/uvealt melanom

• Sygehistorie og samtidige sygdomme

  • Forsøgspersoner med tidligere ikke-melanom-maligniteter er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 3 år før studiestart, og ingen yderligere behandling er påkrævet eller forventes at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden (undtagelser omfatter, men er ikke begrænset til, non-melanom hudkræft; in situ blærekræft, in situ gastrisk cancer eller in situ tyktarmskræft; in situ livmoderhalskræft/dysplasi; eller brystcarcinom in situ)
  • Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig. I tilfælde af usikkerhed anbefales det, at en BMS-medicinsk monitor konsulteres før underskrivelse af informeret samtykke.
  • Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  • Forudgående behandling for melanom undtagen kirurgi for melanomlæsioner og med undtagelse af adjuverende RT efter neurokirurgisk resektion for CNS-læsioner. Specifikt forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling med interferon, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof (herunder ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T celle co-stimulering eller checkpoint pathways) er ikke kvalificerede.
  • Behandling rettet mod det resekerede melanom (f.eks. kemoterapi, målrettede midler, bioterapi eller perfusion af lemmer), der administreres efter den fuldstændige resektion.
  • Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse eller aktiv infektion, som efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, administration af undersøgelseslægemiddel eller ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage protokolbehandling.

• Fysiske og laboratorietestresultater

  • Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBVsAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
  • Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

• Allergier og bivirkninger

  • Anamnese med grad ≥3 allergi over for humaniserede monoklonale antistoffer

• Andre udelukkelseskriterier

  • Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet
  • Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom
  • Gravide eller ammende kvinder
  • Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med forsøgspersonen inden registrering i forsøget