Un essai clinique : adjuvant Ipilimumab à faible dose + nivolumab après résection de macrométastases de mélanome (ipniv)

Critère d'intégration:

• Tous les sujets doivent être de stade IIIb/c ou de stade IV AJCC (7e édition) et avoir un mélanome histologiquement confirmé qui a été complètement réséqué chirurgicalement pour être éligibles. Les sujets doivent avoir été chirurgicalement libérés de la maladie avec des marges négatives sur les spécimens réséqués. Veuillez vous référer à l'annexe 1 ou à la description des 7e éditions de l'AJCC du TNM et de la mise en scène.

• S'il s'agit d'un mélanome de stade III (qu'il soit de stade IIIb ou IIIc), les sujets doivent avoir des ganglions lymphatiques cliniquement détectables qui sont confirmés comme malins sur le rapport de pathologie. Les ganglions lymphatiques cliniquement détectables sont définis comme :

  • Un ganglion palpable (confirmé comme malin par pathologie)
  • Un ganglion lymphatique non palpable mais hypertrophié au scanner (au moins 15 mm en petit axe) et confirmé comme malin par la pathologie
  • Un ganglion lymphatique PET positif de toute taille confirmé par une pathologie

  • Preuve d'une maladie pathologiquement macrométastatique dans un ou plusieurs ganglions lymphatiques définis par un ou plusieurs foyers de mélanome d'au moins 1 cm de diamètre

    • Tous les mélanomes, à l'exception du mélanome oculaire/uvéal, quel que soit le site primaire de la maladie, seront autorisés
    • Résection complète de la maladie de stade III documentée dans les rapports chirurgicaux et pathologiques ou résection complète de la maladie de stade IV avec des marges négatives documentée dans le rapport de pathologie.
    • La résection complète doit être effectuée dans les 16 semaines précédant le recrutement
    • Les sujets ne doivent pas avoir reçu de traitement médical anticancéreux systémique (la radiothérapie locale / locorégionale post-chirurgicale appliquée conformément aux pratiques standard locales est autorisée)
    • Tous les sujets doivent avoir un statut indemne documenté par un examen physique complet et une imagerie TEP/TDM du corps entier dans les 4 semaines précédant le recrutement.
    • Score de statut de performance ECOG de 0 ou 1 (Annexe 2)
    • Afin d'être recruté, le tissu tumoral du site réséqué de la maladie doit être fourni pour les analyses de biomarqueurs. Si un contenu de tissu tumoral insuffisant est fourni pour l'analyse, l'acquisition de tissu tumoral archivé supplémentaire (bloc et/ou lames) pour l'analyse des biomarqueurs est nécessaire.
    • Les métastases du système nerveux central (SNC) traitées antérieurement doivent être sans preuve IRM de récidive pendant au moins 4 semaines après le traitement, les sujets doivent être sans doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (> 10 mg / jour ou équivalent) pendant au moins 14 jours avant l'étude l'administration du médicament et doit être revenu à la ligne de base neurologique après l'opération. La période de stabilité de 4 semaines est mesurée après la fin des interventions neurologiques, c'est-à-dire la chirurgie et/ou la radiothérapie
    • En plus de la neurochirurgie pour traiter les métastases du SNC, la radiothérapie adjuvante après la résection des métastases du SNC est autorisée. Les doses immunosuppressives de stéroïdes systémiques (doses < 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) doivent être interrompues au moins 14 jours avant l'administration du médicament à l'étude
    • Une intervention chirurgicale antérieure nécessitant une anesthésie générale doit être terminée au moins 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. La chirurgie nécessitant une anesthésie locale/péridurale doit être terminée au moins 72 heures avant l'administration du médicament à l'étude.

    • Toutes les exigences de laboratoire de base seront évaluées et doivent être obtenues dans les 14 jours suivant le recrutement. Les valeurs de laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

      je. GB > 2000/μL ii. Neutrophiles > 1500/μL iii. Lymphocytes > 1000/μL iv. Plaquettes > 100 x 10³/μL v. Hémoglobine > 9,0 g/dL vi. Créatinine Créatinine sérique 40 mL/minute (selon la formule Cockcroft/Gault) vii. ASAT < LSN viii. ALT < LSN ix. Bilirubine totale < 1 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL) x. LDH < 1,5x LSN xi. CRP < 2x LSN

Critère d'exclusion:

• Sujets avec métastases leptoméningées
• Antécédents de mélanome oculaire/uvéal

• Antécédents médicaux et maladies concomitantes

  • Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes autres que le mélanome sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 3 ans avant l'entrée dans l'étude et qu'aucun traitement supplémentaire ne soit requis ou prévu pendant la période d'étude (les exceptions incluent, mais sans s'y limiter, les patients non mélaniques cancers de la peau ; cancer de la vessie in situ, cancer de l'estomac in situ ou cancers du côlon in situ ; cancers du col de l'utérus in situ/dysplasie ; ou carcinome du sein in situ)
  • Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique sont autorisés à s'inscrire. Pour tout cas d'incertitude, il est recommandé de consulter un moniteur médical BMS avant de signer un consentement éclairé.
  • Sujets présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Traitement antérieur du mélanome, à l'exception de la chirurgie pour la ou les lésions de mélanome et à l'exception de la RT adjuvante après résection neurochirurgicale pour les lésions du SNC. Plus précisément les sujets ayant reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement T co-stimulation cellulaire ou voies de contrôle) ne sont pas éligibles.
  • Traitement dirigé contre le mélanome réséqué (par exemple, chimiothérapie, agents ciblés, biothérapie ou perfusion des membres) qui est administré après la résection complète.
  • Tout trouble médical grave ou incontrôlé ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude, à l'administration du médicament à l'étude ou qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir la thérapie du protocole.

• Résultats des tests physiques et de laboratoire

  • Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBVsAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
  • Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.

• Allergies et effets indésirables des médicaments

  • Antécédents d'allergie de grade ≥3 aux anticorps monoclonaux humanisés

• Autres critères d'exclusion

  • Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement
  • Sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui entravent potentiellement le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le sujet avant l'inscription à l'essai