Badanie kliniczne: adjuwantowa ipilimumab w małej dawce + niwolumab po resekcji makroprzerzutów czerniaka (ipniv)

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się, wszyscy pacjenci muszą być w stadium IIIb/c lub IV AJCC (wydanie 7) i mieć histologicznie potwierdzonego czerniaka, który został całkowicie usunięty chirurgicznie. Pacjenci musieli zostać chirurgicznie uwolnieni od choroby z ujemnymi marginesami na wyciętych próbkach. Proszę odnieść się do Załącznika 1 lub opisu 7. edycji AJCC TNM i inscenizacji.

• W przypadku czerniaka w stadium III (stadium IIIb lub IIIc) pacjenci muszą mieć klinicznie wykrywalne węzły chłonne, które zostały potwierdzone jako złośliwe w raporcie histopatologicznym. Klinicznie wykrywalne węzły chłonne definiuje się jako:

  • Wyczuwalny guzek (potwierdzony patologicznie jako złośliwy)
  • Niewyczuwalny, ale powiększony węzeł chłonny w CT (co najmniej 15 mm w osi krótkiej) i potwierdzony jako złośliwy przez patologię
  • Węzeł chłonny z dodatnim wynikiem PET dowolnej wielkości potwierdzony patologią

  • Dowód na patologiczną chorobę makroprzerzutową w jednym lub więcej węzłach chłonnych określonych przez jedno lub więcej ognisk czerniaka o średnicy co najmniej 1 cm

    • Wszystkie czerniaki, z wyjątkiem czerniaka gałki ocznej/naczyniówki oka, niezależnie od pierwotnego umiejscowienia choroby, będą dozwolone
    • Całkowita resekcja choroby w stadium III, udokumentowana w raporcie chirurgicznym i patologicznym, lub całkowita resekcja choroby w stadium IV z ujemnymi marginesami, udokumentowana w raporcie patologicznym.
    • Całkowitą resekcję należy wykonać w ciągu 16 tygodni przed rekrutacją
    • Pacjenci nie mogli otrzymać ogólnoustrojowego medycznego leczenia przeciwnowotworowego (dozwolona jest pooperacyjna radioterapia miejscowa/lokoregionalna stosowana zgodnie z lokalną standardową praktyką)
    • Wszyscy uczestnicy muszą mieć status wolny od choroby, udokumentowany pełnym badaniem przedmiotowym i obrazowaniem PET/CT całego ciała w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją.
    • Ocena stanu sprawności ECOG 0 lub 1 (Załącznik 2)
    • Aby zostać zrekrutowanym, tkanka nowotworowa z wyciętego miejsca choroby musi zostać dostarczona do analizy biomarkerów. Jeśli do analizy zostanie dostarczona niewystarczająca zawartość tkanki guza, wymagane jest pobranie dodatkowej zarchiwizowanej tkanki guza (blok i/lub preparaty) do analizy biomarkerów.
    • Uprzednio leczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie mogą wykazywać nawrotu w badaniu MRI przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu, pacjenci muszą być odstawieni od immunosupresyjnych dawek steroidów ogólnoustrojowych (> 10 mg/dobę lub równoważnej) przez co najmniej 14 dni przed badaniem po podaniu leku i musiał powrócić do stanu wyjściowego neurologii po operacji. 4-tygodniowy okres stabilizacji mierzony jest po zakończeniu interwencji neurologicznych, tj. operacji i/lub radioterapii
    • Oprócz neurochirurgii w leczeniu przerzutów do OUN dopuszcza się radioterapię uzupełniającą po resekcji przerzutów do OUN. Dawki immunosupresyjne ogólnoustrojowych steroidów (dawki < 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy przerwać co najmniej 14 dni przed podaniem badanego leku
    • Wcześniejsza operacja, która wymagała znieczulenia ogólnego, musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem badanego leku.

    • Wszystkie podstawowe wymagania laboratoryjne zostaną ocenione i powinny zostać spełnione w ciągu 14 dni od rekrutacji. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

      ja. leukocyty > 2000/μl ii. Neutrofile > 1500/μl iii. Limfocyty > 1000/μL iv. Płytki krwi > 100 x 10³/μL v. Hemoglobina > 9,0 g/dL vi. Kreatynina Kreatynina w surowicy 40 ml/minutę (przy użyciu formuły Cockcrofta/Gaulta) vii. AspAT < GGN VIII. ALT <GGN ix. Bilirubina całkowita < 1 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl) x. LDH < 1,5x GGN xi. CRP < 2x GGN

Kryteria wyłączenia:

• Osoby z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych
• Historia czerniaka oka / błony naczyniowej oka

• Historia medyczna i choroby współistniejące

  • Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi niebędącymi czerniakiem są wykluczeni, chyba że osiągnięto całkowitą remisję co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania i nie jest wymagana ani nie przewiduje się konieczności stosowania dodatkowej terapii w okresie badania (wyjątki obejmują między innymi nieczerniakowe raki skóry; rak pęcherza moczowego in situ, rak żołądka in situ lub rak okrężnicy in situ; rak szyjki macicy/dysplazja in situ lub rak sutka in situ)
  • Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Do badania mogą zgłaszać się osoby z cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia tarczycy wymagające jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca, łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości zaleca się konsultację z monitorem medycznym BMS przed podpisaniem świadomej zgody.
  • Osoby ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
  • Wcześniejsze leczenie czerniaka, z wyjątkiem operacji zmian czerniakowych i z wyjątkiem adjuwantowej RT po neurochirurgicznej resekcji zmian w OUN. W szczególności osoby, które otrzymały wcześniej leczenie interferonem, przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na T kostymulacja komórek lub szlaki punktów kontrolnych) nie kwalifikują się.
  • Leczenie skierowane przeciwko wyciętemu czerniakowi (np. chemioterapia, leki celowane, bioterapia lub perfuzja kończyny), które stosuje się po całkowitej resekcji.
  • Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu, podawaniem badanego leku lub osłabić zdolność pacjenta do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem.

• Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

  • Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBVsAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
  • Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).

• Alergie i niepożądane reakcje na leki

  • Historia alergii stopnia ≥3 na humanizowane przeciwciała monoklonalne

• Inne kryteria wykluczenia

  • Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni
  • Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna)
  • Kobiety w ciąży lub karmiące
  • Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją w badaniu