Uno studio clinico: Ipilimumab a basso dosaggio adiuvante + Nivolumab dopo resezione di melanoma Macrometastasi (ipniv)

Criterio di inclusione:

• Tutti i soggetti devono essere in stadio IIIb/c o in stadio IV AJCC (7a edizione) e avere un melanoma confermato istologicamente che è stato completamente asportato chirurgicamente per essere idonei. I soggetti devono essere stati resi chirurgicamente liberi da malattia con margini negativi sui campioni resecati. Si prega di fare riferimento all'Appendice 1 o alla descrizione della settima edizione AJCC del TNM e della messa in scena.

• Se il melanoma in stadio III (sia in stadio IIIb che IIIc) i soggetti devono avere linfonodi clinicamente rilevabili confermati come maligni nel referto patologico. I linfonodi rilevabili clinicamente sono definiti come:

  • Un nodo palpabile (confermato come maligno dalla patologia)
  • Un linfonodo non palpabile ma ingrossato alla TC (almeno 15 mm in asse corto) e confermato come maligno dalla patologia
  • Un linfonodo PET positivo di qualsiasi dimensione confermato dalla patologia

  • Evidenza di malattia patologicamente macrometastatica in uno o più linfonodi definiti da uno o più focolai di melanoma di almeno 1 cm di diametro

    • Saranno ammessi tutti i melanomi, ad eccezione del melanoma oculare/uveale, indipendentemente dalla sede primaria della malattia
    • Resezione completa della malattia in stadio III documentata nei referti chirurgici e patologici o resezione completa della malattia in stadio IV con margini negativi documentata nel referto patologico.
    • La resezione completa deve essere eseguita entro 16 settimane prima del reclutamento
    • I soggetti non devono aver ricevuto un trattamento medico antitumorale sistemico (è consentita la radioterapia post-chirurgica locale/locoregionale applicata secondo la pratica standard locale)
    • Tutti i soggetti devono avere uno stato libero da malattia documentato da un esame fisico completo e dall'imaging PET / TC di tutto il corpo entro 4 settimane prima dell'assunzione.
    • Punteggio del performance status ECOG pari a 0 o 1 (Appendice 2)
    • Per essere reclutato, il tessuto tumorale dal sito di malattia resecato deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori. Se viene fornito un contenuto di tessuto tumorale insufficiente per l'analisi, è necessario acquisire ulteriore tessuto tumorale archiviato (blocco e/o vetrini) per l'analisi del biomarcatore.
    • Le metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente trattate devono essere senza evidenza di recidiva alla risonanza magnetica per almeno 4 settimane dopo il trattamento, i soggetti devono essere senza dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (> 10 mg / die o equivalenti) per almeno 14 giorni prima dello studio somministrazione del farmaco e deve essere tornato al basale neurologico dopo l'intervento. Il periodo di stabilità di 4 settimane viene misurato dopo il completamento degli interventi neurologici, cioè chirurgia e/o radioterapia
    • Oltre alla neurochirurgia per trattare le metastasi del SNC, è consentita la radioterapia adiuvante dopo la resezione delle metastasi del SNC. Le dosi immunosoppressive di steroidi sistemici (dosi < 10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 14 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
    • Un precedente intervento chirurgico che richiedeva l'anestesia generale deve essere completato almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. L'intervento chirurgico che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completato almeno 72 ore prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

    • Tutti i requisiti di laboratorio di base saranno valutati e dovrebbero essere ottenuti entro 14 giorni dal reclutamento. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

      io. GB > 2000/μL ii. Neutrofili > 1500/μL iii. Linfociti > 1000/μL iv. Piastrine > 100 x 10³/μL v. Emoglobina > 9,0 g/dL vi. Creatinina Creatinina sierica 40 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault) vii. AST <ULN viii. ALT <ULN ix. Bilirubina totale < 1 x ULN (eccetto soggetti con Sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL) x. LDH < 1,5x ULN xi. PCR < 2 volte l'ULN

Criteri di esclusione:

• Soggetti con metastasi leptomeningee
• Storia di melanoma oculare/uveale

• Storia medica e malattie concomitanti

  • I soggetti con precedenti tumori maligni non melanoma sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio e non sia richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio (le eccezioni includono, ma non sono limitate a, non-melanoma tumori della pelle; carcinoma della vescica in situ, carcinoma gastrico in situ o tumori del colon in situ; tumori/displasie cervicali in situ; o carcinoma mammario in situ)
  • Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi cutanei (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano trattamento sistemico. Per qualsiasi caso di incertezza, si raccomanda di consultare un monitor medico BMS prima di firmare il consenso informato.
  • - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
  • Terapia precedente per il melanoma ad eccezione della chirurgia per le lesioni del melanoma e ad eccezione della RT adiuvante dopo resezione neurochirurgica per le lesioni del SNC. In particolare soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con interferone, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticorpo anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente al T costimolazione cellulare o percorsi di checkpoint) non sono ammissibili.
  • Trattamento diretto contro il melanoma resecato (p. es., chemioterapia, agenti mirati, bioterapia o perfusione dell'arto) somministrato dopo la resezione completa.
  • Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato o infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, alla somministrazione del farmaco in studio o comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo.

• Risultati dei test fisici e di laboratorio

  • Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBVsAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) indicante un'infezione acuta o cronica.
  • Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).

• Allergie e reazioni avverse ai farmaci

  • Storia di allergia di grado ≥3 agli anticorpi monoclonali umanizzati

• Altri criteri di esclusione

  • Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente
  • Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. Malattia infettiva)
  • Donne incinte o che allattano
  • Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il soggetto prima dell'iscrizione allo studio