간질성 방광염 치료를 위한 비교 연구

서론 간질성 방광염/통증성 방광 증후군(IC/PBS)은 원인 불명의 쇠약성 만성 질환으로 절박빈도와 방광의 치골상부 통증을 특징으로 합니다. 현재의 치료법은 일반적으로 방광 통증을 완전히 없애고 방광 용량을 늘리는 데 실패합니다. Intravesical resiniferatoxin은 한때 효과적인 것으로 간주되었지만 대규모 다중 센터 시험에서는 나타나지 않았습니다. pentosanpolysulphate (PPS), amitryptynine, cyclosporin과 같은 몇 가지 경구 약물이 시도되었지만 치료 효과가 없는 것으로 입증되었습니다. 헤파린, 히알루론산, 콘드로이틴 황산염, 칼메트-구에린 간균, 디메틸설폭사이드, 레시니페라톡신 또는 보툴리눔 독소 A를 사용한 방광 내 치료는 일부 환자에서 초기 효과를 보였습니다. 그러나 위약 효과를 평가하고 무작위 배정해야 하며, 이러한 치료 방식의 실제 치료 효과를 입증하기 위해 이중 맹검 시험을 수행해야 합니다.

보툴리눔 독소 A형(BoNT-A)은 신경인성 및 특발성 배뇨근 과활동성(DO) 치료에서 만족스러운 결과로 그 효능이 널리 보고되었지만, IC/PBS 치료에서 BoNT-A를 사용한 연구는 거의 없었습니다. 최근의 기초 연구에서 BoNT-A는 아세틸콜린과 노르에피네프린의 방출뿐만 아니라 신경 성장 인자, 아데노신 삼인산, 물질 P 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드의 방출을 억제하는 것으로 나타났습니다. 임상 실험에서 BoNT-A는 DO를 감소시키고 방광 감각을 손상시키며 만성 염증성 질환에서 내장 통증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 BoNT-A 치료가 감각 전달을 조절할 수 있을 뿐만 아니라 배뇨근 수축성을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. BoNT-A 주사는 IC/PBS의 증상을 치료하는 데 유망한 것으로 보이지만 장기적인 결과는 성공적인 결과를 제공하지 못했습니다. 제한적인 성공적인 결과는 아마도 방광벽에 전달된 BoNT-A의 부적절한 분포, 독소의 부적절한 투여량 또는 BoNT-A의 치료 효과를 향상시키기 위한 일부 촉진 인자의 부족 때문일 수 있습니다. 반복적인 방광 내 BoNT-A 주사는 최근 난치성 IC/PBS에서 수행되었으며 치료 효과가 유망한 것으로 보입니다. 비궤양형 IC/PBS 환자의 약 70%는 6개월마다 반복되는 BoNT-A 주사로 효과를 볼 수 있습니다. Immunohistochemistry 연구는 또한 BoNT-A 반복 주입 후 Bax 및 Bad 발현과 같은 염증성 바이오마커 및 pro-apoptotic 단백질의 감소를 확인했습니다.

IC/BPS 방광에 대한 BoNT-A의 주사 부위와 관련하여 합의가 이루어지지 않았습니다. Suburothelial injection과 Trigonal injection은 모두 IC/BPS 치료에 사용되었으며 단기 및 장기 결과는 동일합니다. 어떤 주사법이 임상적 효능과 환자의 안전에서 우월한지는 아직 밝혀지지 않았다. 이 연구는 요로상피세포로의 방광내 BoNTA 주입과 trigone 사이의 치료 효과와 부작용을 테스트하기 위한 무작위, 이중 맹검 시험으로 설계되었습니다. 이 연구의 결과는 IC/PBS의 치료에서 BoNT-A의 더 나은 치료 요법에 대한 임상적 증거를 제공할 수 있습니다.

재료 및 방법

최소 6개월 동안 이전 치료에 실패한 총 60명의 IC/PBS 환자가 이 연구에 등록됩니다. IC/PBS의 진단은 물팽창 후 사구체형성, 점상출혈 또는 점막 균열의 특징적인 증상과 방광경 소견에 근거하여 확립되었습니다. 모든 환자는 최소 6개월 동안 비스테로이드성 항염증제, 경구 PPS, 헤파린, 히알루론산 또는 삼환계 항우울제의 방광내 점적을 포함한 최소 두 가지 유형의 치료 방식으로 치료를 받았지만 증상은 변하지 않았거나 재발했습니다. 그들은 등록 시 철저히 조사되며 NIDDK의 포함 기준을 충족하지 않는 경우 제외됩니다. 그러나, 이 연구에서 Hunner's 궤양 환자는 포함되지 않을 것인데, 이는 이전 연구에서 궤양 유형 IC/BPS가 방광내 BoNT-A 주사에 반응하지 않는다는 것을 보여주었기 때문입니다.

환자는 기능적 방광 용량(FBC)과 빈뇨 및 야뇨 횟수를 기록하기 위해 치료 전에 3일 배뇨 일지를 작성해야 합니다. IC 증상은 O'Leary-Sant 증상 및 문제 지수로 평가됩니다. 통증 점수는 10점 시각적 아날로그 척도(VAS) 시스템을 사용하여 환자 자가 평가에 의해 보고됩니다. Videourodynamic 연구 및 염화칼륨 (KCl) 민감도 테스트가 일상적으로 수행되며 환자는 전신 근육 약화, 배뇨 곤란, 일시적인 요폐 또는 요로 감염과 같은 BoNT-A 주사와 관련된 가능한 합병증에 대해 알릴 것입니다.

Videourodynamic 연구는 6 Fr 이중 채널 카테터와 8 Fr 직장 풍선 카테터를 사용하여 표준 절차로 수행됩니다. Cystometric 연구는 20 ml/min의 채우기 속도에서 일반 식염수로 수행됩니다. 이 보고서의 모든 설명과 용어는 International Continence Society의 권장 사항을 따릅니다. videourodynamic 연구 후, 0.4M의 40ml KCl 용액을 방광에 천천히 주입하고 비교하여 통증(≥2 VAS 점수) 또는 절박감(절박 심각도 점수>1 증가)이 유발될 때 검사를 양성으로 간주합니다. urodynamic 연구 동안 생리 식염수 주입.

이 연구는 Hualien Tzu chi General에서 수행될 예정입니다. 이 연구는 IRB(Institutional Review Board) 및 대학 윤리 위원회의 승인을 받아야 하며 ClinicalTrial.gov에 등록됩니다. 각 환자에게 연구 근거 및 절차에 대해 알리고 치료 전에 사전 서면 동의를 얻습니다.

적격 환자는 치료를 위해 입원하게 됩니다. 그들은 무작위로 100U의 BoNT-A(BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA)를 trigone(치료 그룹) 또는 suburothelium(비교 그룹)에 방광 내 주사한 후 즉시 정맥 전신 마취 하에서 방광경 수압 팽창을 받도록 배정됩니다. 수술실에서. 혈액(10ml)과 소변 샘플(30ml)은 방광 주사 전과 방광 수압팽창 후에 수집됩니다. 방광벽 생검은 또한 수압팽창 후에 수행될 것입니다. 환자는 주사용 용액을 준비하는 임상 약사가 중앙에서 제어하는 ​​순열 블록 무작위화 코드에 의해 치료 또는 대조군에 할당됩니다. 방광 주사는 진료차트에 주사 방식을 기록하지 않고 비뇨기과 주치의가 시행하였다. 주 조사자, 환자 및 연구 간호사는 이중 맹검 상태에서 연구를 유지하기 위해 환자의 방광에 대한 주사 모드를 알지 못했습니다.

BoNT-A의 각 바이알은 10ml의 일반 식염수로 희석되어 1.0ml당 10U BoNT-A가 됩니다. 요로피하 BoNT-A 주사를 위해 할당된 환자는 방광체에 20회 주사를 받은 반면, 삼각 주사가 할당된 환자는 삼각 영역에서 10개 부위 주사를 받을 것입니다(요관 융선 뒤 5회 및 삼각 내부 5회). 주사 바늘은 23게이지 바늘과 견고한 방광경 주사 기구(22 Fr, Richard Wolf, and Knittlingen, Germany)를 사용하여 방광벽의 요로상피에 약 1mm 정도 삽입됩니다. 방광경 수압 팽창은 15분 동안 80cm 물의 방광 내압으로 수행되고 수압 팽창 하의 최대 방광 용적(MBC)이 기록됩니다. 방광 생검은 수압확장 후 요관구의 측면 및 후방 약 2cm 지점의 4개 부위에서 수행됩니다.

BoNT-A 주사 후 14 Fr 요도 폴리 카테터를 하룻밤 동안 유치하고 환자는 다음날 퇴원합니다. 경구용 항생제는 7일간 처방합니다. 환자는 2주 및 4주 후에 외래 진료소에서 추적 관찰됩니다. 이후 환자들은 2주, 4주, 8주차에 외래진료소에서 추적관찰을 받게 됩니다.

O'Leary-Sant 증상 점수를 사용한 3일 배뇨 일지 및 증상 목록의 데이터와 FBC, 일일 배뇨 빈도, 야간 빈뇨 및 통증 VAS에 대한 정보는 기준선, 2주, 4주 및 8주. 3일 배뇨 일지에서 가장 큰 배뇨량은 FBC의 측정치로 간주됩니다. 방광 주사 후 8주 추적관찰에서 환자는 현재 방광 상태에 대해 질문을 받고 KCl 검사를 통한 요역동학 연구가 수행될 것입니다.

요역동학 연구는 기준선 및 방광내 치료 후 12주에 수행될 것입니다. 요역동학적 변수에는 첫 번째 방광 충만감(FSF), 절박감(US), 방광방광용적(CBC), 배뇨근 압력(Pdet), 배뇨 중 최대 유속(Qmax) 및 배뇨 후 잔류(PVR)가 포함됩니다. KCl 테스트도 수행됩니다.

이 연구의 1차 종점은 8주 추적에서 방광 통증의 감소입니다. 환자의 VAS 통증 점수가 2점 이상 감소하면 성공적으로 치료된 것으로 간주됩니다. 치료 결과는 치료 결과에 대한 전반적인 인식을 평가하기 위해 글로벌 반응 평가(GRA)에 의해 평가될 것입니다. 결과는 환자가 GRA에서 >2 개선을 보고하거나 환자가 방광 통증이 없어지면(VAS=0) 우수한 것으로 간주됩니다. GRA가 1씩 개선되면 결과가 개선된 것으로 간주됩니다. 결과가 우수하고 개선된 환자는 주관적으로 성공적인 결과를 얻은 것으로 간주됩니다.

배뇨 일지, 요역학 연구, IC 증상 점수 및 통증 VAS의 결과는 기준선과 8주 종료 시점 사이에 비교됩니다. 장기적으로 성공적인 결과는 6개월 이후 자가 보고한 개선된 GRA 및 통증 VAS로 평가됩니다. 데이터는 치료 그룹과 위약 그룹 간에 비교됩니다. 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

환자가 여전히 방광 통증을 느끼고 종점에서 실패한 결과가 나타나면 동일한 절차로 3개월에 BoNT-A를 반복 주사합니다. 동시에 방광 생검, 소변 및 혈액 샘플도 추가 연구를 위해 수집됩니다. . 환자가 BoNT-A 반복 주입을 원하지 않는 경우 방광 내 히알루론산 주입이 진행됩니다.