Összehasonlító vizsgálat szuburotheliális és trigonális botulinum toxin A injekcióval az intersticiális cystitis kezelésében

Bevezetés Az interstitialis cystitis/fájdalmas hólyag szindróma (IC/PBS) egy ismeretlen etiológiájú, legyengítő krónikus betegség, amelyet sürgősségi gyakoriság és szemérem feletti fájdalom jellemez a teljes hólyagnál. A jelenlegi kezelések általában sikertelenek a hólyagfájdalmak teljes megszüntetésében és a hólyagkapacitás növelésében. Az intravesicalis reziniferatoxint egyszer hatásosnak tekintették, de ezt nem mutatták ki egy nagyszabású, többszörös centrumú vizsgálatban. Számos orális gyógyszert, például pentozánpoliszulfátot (PPS), amitriptinint, ciklosporint próbáltak ki, de a terápiás hatékonyság hatástalannak bizonyult. A heparinnal, hialuronsavval, kondroitin-szulfáttal, bacillus Calmette-Guerinnel, dimetil-szulfoxiddal, resiniferatoxinnal vagy botulinum toxin A-val végzett intravesicalis kezelés egyes betegeknél korai hatékonyságot mutatott. A placebo-hatást azonban mérlegelni kell, és randomizált, kettős vak vizsgálatokat kell végezni e terápiás módok tényleges terápiás hatásainak bemutatására.

Bár az A típusú botulinum toxinról (BoNT-A) széles körben beszámoltak hatékonyságáról a neurogén és idiopátiás detrusor túlműködés (DO) kezelésében, kielégítő eredménnyel, csak kevés tanulmány készült a BoNT-A-val az IC/PBS kezelésében. A legújabb alapkutatások során a BoNT-A nemcsak az acetilkolin és a noradrenalin, hanem az idegi növekedési faktor, az adenozin-trifoszfát, a P anyag és a kalcitonin génhez kapcsolódó peptid felszabadulását is gátolja az idegrostokból és az urotheliumból. Klinikai kísérletekben kimutatták, hogy a BoNT-A csökkenti a DO-t, csökkenti a hólyagérzetet és csökkenti a zsigeri fájdalmat krónikus gyulladásos betegségekben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a BoNT-A kezelés modulálhatja a szenzoros átvitelt, valamint csökkentheti a detrusor kontraktilitását. Bár a BoNT-A injekció ígéretesnek tűnik az IC/PBS tüneteinek kezelésében, a hosszú távú eredmények nem jártak sikeres kimenetelsel. A korlátozott sikeres eredmény valószínűleg a húgyhólyag falába juttatott BoNT-A nem megfelelő eloszlásának, a nem megfelelő toxindózisnak vagy a BoNT-A terápiás hatását fokozó promóciós faktorok hiányának tudható be. A közelmúltban ismételt intravesicalis BoNT-A injekciókat végeztek refrakter IC/PBS-ben, és a terápiás hatások ígéretesnek tűnnek. A nem fekélyes típusú IC/PBS-ben szenvedő betegek körülbelül 70%-ának előnyös lehet a 6 havonta ismételt BoNT-A injekció. Az immunhisztokémiai vizsgálat is megerősítette a gyulladásos biomarkerek és a pro-apoptotikus fehérjék, például a Bax és a Bad expressziójának csökkenését ismételt BoNT-A injekciók után.

Az IC/BPS hólyagok BoNT-A beadási helyeivel kapcsolatban nincs konszenzus. A szuburotheliális injekciót és a Trigonal injekciót mind alkalmazták az IC/BPS kezelésében, és a rövid és hosszú távú eredmények egyenértékűek. Nem szükséges tisztázni, hogy melyik injekciós módszer a jobb klinikai hatékonyság és betegbiztonság szempontjából. Ezt a vizsgálatot egy randomizált, kettős-vak kísérletben tervezték, hogy teszteljék a terápiás hatásokat és a nemkívánatos eseményeket a suburotheliumba történő intravezikális BoNTA injekció és a trigon között. A tanulmány eredményei klinikai bizonyítékot szolgáltathatnak a BoNT-A jobb terápiás rendjére az IC/PBS kezelésében.

Anyagok és metódusok

Összesen 60 olyan IC/PBS-ben szenvedő beteget vonnak be ebbe a vizsgálatba, akiknél a korábbi kezelések legalább 6 hónapig sikertelenek voltak. Az IC/PBS diagnózisát a glomerulációk, petechia vagy nyálkahártya repedések jellegzetes tünetei és cisztoszkópos leletei alapján állították fel hidrodisztenciát követően. Minden beteget legalább 6 hónapig kezeltek legalább kétféle kezelési móddal, beleértve a nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket, az orális PPS-t, a heparint, a hialuronsavat vagy a triciklusos antidepresszánst intravesicalis instillációval, de a tünetek változatlanok maradtak vagy kiújultak. A beiratkozáskor alaposan kivizsgálják őket, és kizárják őket, ha nem felelnek meg az NIDDK felvételi kritériumainak. Ebben a vizsgálatban azonban a Hunner-fekélyben szenvedő betegek nem szerepelnek, mivel korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az IC/BPS típusú fekély nem reagál az intravesicalis BoNT-A injekcióra.

A betegeknek a kezelés előtt 3 napos ürítési naplót kell vezetniük, hogy rögzítsék a funkcionális hólyagkapacitást (FBC), valamint a gyakori és éjszakai vizelések számát. Az IC tüneteket az O'Leary-Sant tünet- és problémaindexek alapján értékelik. A fájdalom pontszámát a páciens önértékelése jelenti, egy 10 pontos vizuális analóg skála (VAS) rendszer segítségével. Rutinszerűen elvégzik a videourodinamikai vizsgálatot és a kálium-klorid (KCl) érzékenységi tesztet, és a betegeket tájékoztatják a BoNT-A injekcióval kapcsolatos lehetséges szövődményekről, mint például a generalizált izomgyengeség, a vizelési nehézség, az átmeneti vizeletretenció vagy a húgyúti fertőzések.

A videourodinamikai vizsgálatot standard eljárásokkal végezzük 6 Fr kétcsatornás katéter és 8 Fr rektális ballonkatéter használatával. A cisztometriás vizsgálatot normál sóoldattal, 20 ml/perc töltési sebességgel végezzük. A jelentésben szereplő összes leírás és terminológia összhangban van a Nemzetközi Kontinencia Társaság ajánlásaival. A videourodinamikai vizsgálat után 40 ml 0,4 M KCl-oldatot infundálnak lassan a hólyagba, és a teszt pozitívnak minősül, ha fájdalmas (≧2 VAS-pontszámú) vagy sürgető érzést (a sürgősségi súlyossági pontszám ≧1-gyel nőtt) vált ki. normál sóoldat infúzióhoz az urodinamikai vizsgálat során.

Ezt a vizsgálatot a Hualien Tzu chi Generalben végzik el. A tanulmányt az Institutional Review Board (IRB) és az egyetem etikai bizottságának kell jóváhagynia, és a ClinicalTrial.gov oldalon kell regisztrálni. Minden beteget tájékoztatnak a vizsgálat indokairól és eljárásairól, és a kezelés előtt írásos, tájékozott beleegyezést kapnak.

A kezelésre jogosult betegeket felvesznek. Véletlenszerűen beosztják őket, hogy 100E BoNT-A-t (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) intravesicalis injekcióban kapjanak a trigonbe (a kezelt csoport) vagy a suburotheliumba (összehasonlító csoport), majd ezt azonnal cisztoszkópos hidrodisztencia követi intravénás általános érzéstelenítésben. a műtőben. Vér- (10 ml) és vizeletmintákat (30 ml) vesznek az intravesicalis injekció beadása előtt és a hólyag hidrodisztencia után. A húgyhólyag falának biopsziáját a hidrodisztencia után is elvégzik. A betegek a permutált blokk randomizációs kóddal kerülnek besorolásra a kezelési vagy kontrollcsoportba, amelyet az injekciós oldatot elkészítő klinikai gyógyszerész központilag vezérel. Az intravesicalis injekciót egy urológiai kezelőorvos végezte anélkül, hogy az injekciós módot feljegyezte volna az orvosi táblázatban. A fő vizsgáló, a betegek és a vizsgálati nővér nem ismerte a betegek hólyagjába történő injekciózási módot, hogy a vizsgálatot kettős vak állapotban tartsák.

Minden BoNT-A injekciós üveget 10 ml normál sóoldattal hígítunk, így 1,0 ml-enként 10 E BoNT-A lesz. A szuburotheliális BoNT-A injekcióra kijelölt betegek 20 injekciót kaptak a húgyhólyag testébe, míg a trigonális injekciókat 10 helyen kapják a trigonális területre (5 injekciót az interureterikus gerinc mögött és 5 injekciót a trigonon belül). Az injekciós tűt körülbelül 1 mm-re a hólyag falánál lévő urotheliumba szúrják be 23 gauge tűvel és merev cisztoszkópos injekciós műszerrel (22 Fr, Richard Wolf és Knittlingen, Németország). A cisztoszkópos hidrodisztenciát 80 cm-es víz intravezikális nyomásán 15 percig végezzük, és rögzítjük a hidrodisztencia alatti maximális hólyagkapacitást (MBC). Húgyhólyagbiopsziát vesznek a négy helyen, körülbelül 2 cm-rel az ureter nyílásától oldalt és hátul a hidrodisztencia után.

A BoNT-A injekciók után egy éjszakára egy 14 Fr húgycső Foley katétert helyeznek el, és a betegeket másnap hazaengedik. Az orális antibiotikumokat 7 napig írják fel. A betegeket 2 héttel, majd 4 héttel később követik a járóbeteg-szakrendelésen. Ezt követően a betegeket ambulancián követik nyomon a 2., a 4. és a 8. héten.

A 3 napos ürítési naplóból és az O'Leary-Sant tünetpontszámot használó tüneti leltárból, valamint az FBC-re, a napi vizelési gyakoriságra, a nocturiára és a fájdalom-VAS-ra vonatkozó információk rögzítésre kerülnek a kiinduláskor, 2 hét, 4 hét és 8 hét. A 3 napos ürítési naplóban szereplő legnagyobb ürítési mennyiséget az FBC mértékének tekintjük. Az intravesicalis injekció beadását követő 8 hetes utánkövetés során a betegeket megkérdezik a hólyag aktuális állapotáról, és urodinamikai vizsgálatot végeznek KCl teszttel.

Az urodinamikai vizsgálatot a kiinduláskor és az intravesicalis kezelés után 12 héttel végzik el. Az urodinamikai paraméterek közé tartozik a hólyag telődés első érzése (FSF), késztetés (US), cisztometrikus hólyagkapacitás (CBC), detrusor nyomás (Pdet), maximális áramlási sebesség (Qmax) az ürítés során és a posztvoid reziduum (PVR). KCl teszt is elvégzésre kerül.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a hólyagfájdalom csökkentése a 8 hetes követés során. Ha a páciens VAS-fájdalompontszáma 2-re vagy többre csökkent, akkor sikeresen kezeltnek minősül. A kezelés eredményét a globális válaszértékelés (GRA) is értékeli, hogy értékelje a kezelés eredményének általános megítélését. Az eredményt akkor tekintik kiválónak, ha a betegek GRA-ja 2-nél nagyobb javulásáról számolnak be, vagy a betegek megszabadulnak hólyagfájdalomtól (VAS=0). Az eredményt akkor tekintik javultnak, ha a GRA =1-gyel javul. A kiváló és javuló eredményekkel rendelkező betegek szubjektíven sikeresnek minősülnek.

Az ürítési napló, az urodinamikai vizsgálat, az IC tünet pontszám és a fájdalom VAS eredményeit összehasonlítják a kiindulási és a 8 hetes végpont között. A hosszú távú sikeres eredményeket a saját bevallásuk szerint javult GRA és fájdalom VAS értékeli 6 hónapos kortól és később. Az adatokat összehasonlítják a kezelt és a placebocsoportok között. A 0,05-nél kisebb p-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül.

Ha a betegek továbbra is hólyagfájdalmat és sikertelen eredményeket éreznek a végponton, ismételt BoNT-A injekciót adnak be 3 hónap elteltével, ugyanabban az eljárásban. Ezzel egyidejűleg hólyagbiopsziát, vizelet- és vérmintákat is gyűjtenek további tanulmányozás céljából. . Ha a beteg nem kíván ismételt BoNT-A injekciót kapni, intravesicalis hialuronsav becsepegtetést végeznek.