Badanie porównawcze Wstrzyknięcie toksyny botulinowej typu A podbłonkowej i trójściennej w leczeniu śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego

Wstęp Śródmiąższowe zapalenie pęcherza moczowego/zespół bolesnego pęcherza moczowego (IC/PBS) jest wyniszczającą chorobą przewlekłą o nieznanej etiologii, charakteryzującą się często parciami naglącymi i bólem nadłonowym przy pełnym pęcherzu moczowym. Obecne terapie są zwykle nieskuteczne w całkowitym wyeliminowaniu bólu pęcherza i zwiększeniu pojemności pęcherza. Kiedyś uważano, że dopęcherzowa żywica żywiczna jest skuteczna, ale nie wykazano tego w wieloośrodkowym badaniu na dużą skalę. Wypróbowano kilka leków doustnych, takich jak polisiarczan pentozanu (PPS), amitryptynina, cyklosporyna, ale skuteczność terapeutyczna okazała się nieskuteczna. U niektórych pacjentów wykazano wczesną skuteczność leczenia dopęcherzowego heparyną, kwasem hialuronowym, siarczanem chondroityny, Bacillus Calmette-Guerin, dimetylosulfotlenkiem, żywicą i toksyną botulinową typu A. Jednak efekt placebo powinien być zważony i randomizowany, należy przeprowadzić podwójnie ślepe próby w celu wykazania rzeczywistych efektów terapeutycznych tych metod terapeutycznych.

Chociaż toksyna botulinowa typu A (BoNT-A) była szeroko opisywana pod względem jej skuteczności w leczeniu neurogennej i idiopatycznej nadreaktywności wypieracza (DO) z zadowalającymi wynikami, przeprowadzono tylko kilka badań z użyciem BoNT-A w leczeniu IC/PBS. W ostatnich badaniach podstawowych wykazano, że BoNT-A hamuje nie tylko uwalnianie acetylocholiny i norepinefryny, ale także czynnika wzrostu nerwów, trifosforanu adenozyny, substancji P i peptydu związanego z genem kalcytoniny z włókien nerwowych i nabłonka dróg moczowych. W eksperymentach klinicznych wykazano, że BoNT-A zmniejsza DO, upośledzone czucie pęcherza i zmniejsza ból trzewny w przewlekłych chorobach zapalnych. Wyniki te sugerują, że leczenie BoNT-A może modulować transmisję czuciową, a także zmniejszać kurczliwość wypieracza. Chociaż wstrzyknięcie BoNT-A wydaje się obiecujące w leczeniu objawów IC/PBS, długoterminowe wyniki nie przyniosły pomyślnego wyniku. Ograniczony pomyślny wynik jest prawdopodobnie spowodowany nieodpowiednią dystrybucją BoNT-A dostarczaną do ściany pęcherza moczowego, nieodpowiednią dawką toksyny lub brakiem niektórych czynników sprzyjających wzmocnieniu efektu terapeutycznego BoNT-A. Ostatnio wykonano wielokrotne dopęcherzowe wstrzyknięcia BoNT-A w opornym na leczenie IC/PBS i efekty terapeutyczne wydają się obiecujące. Około 70% pacjentów z niewrzodowym typem IC/PBS może odnieść korzyść z powtarzanych iniekcji BoNT-A co 6 miesięcy. Badanie immunohistochemiczne potwierdziło również zmniejszenie biomarkerów stanu zapalnego i białek proapoptotycznych, takich jak ekspresje Bax i Bad, po wielokrotnych wstrzyknięciach BoNT-A.

Jeśli chodzi o miejsca wstrzyknięcia BoNT-A do pęcherzy IC/BPS, nie ma konsensusu. W leczeniu IC/BPS stosowano iniekcję podbłonkową i iniekcję trygonalną, a krótko- i długoterminowe wyniki są równoważne. Nie udało się wyjaśnić, która metoda wstrzykiwania jest lepsza pod względem skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa pacjenta. Badanie to zostało zaprojektowane w ramach randomizowanej, podwójnie ślepej próby w celu przetestowania efektów terapeutycznych i zdarzeń niepożądanych między dopęcherzowym wstrzyknięciem BoNTA do podnabłonka i trójkąta. Wyniki tego badania mogą dostarczyć dowodów klinicznych na lepszy schemat terapeutyczny BoNT-A w leczeniu IC/PBS.

Materiały i metody

Do tego badania zostanie włączonych łącznie 60 pacjentów z IC/PBS, u których poprzednie terapie nie powiodły się przez co najmniej 6 miesięcy. Rozpoznanie IC/PBS ustala się na podstawie charakterystycznych objawów i stwierdzanych w cystoskopii skrzeplin, wybroczyn lub pęknięć błony śluzowej po hydrodystencji. Wszyscy pacjenci byli leczeni co najmniej dwoma rodzajami metod leczenia, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, doustnymi PPS, dopęcherzowymi wlewkami heparyny, kwasem hialuronowym lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi przez co najmniej 6 miesięcy, ale objawy pozostały niezmienione lub nawróciły. Zostaną one dokładnie zbadane podczas rejestracji i zostaną wykluczone, jeśli nie spełnią kryteriów włączenia NIDDK. Jednak w tym badaniu nie zostaną uwzględnieni pacjenci z chorobą wrzodową Hunnera, ponieważ poprzednie badanie wykazało, że wrzód typu IC/BPS nie reaguje na dopęcherzowe wstrzyknięcie BoNT-A.

Pacjenci będą proszeni o prowadzenie 3-dniowego dzienniczka mikcji przed rozpoczęciem leczenia w celu zapisania czynnościowej pojemności pęcherza (FBC) oraz liczby częstomoczu i nocnych oddawania moczu. Objawy IC będą oceniane za pomocą wskaźników objawów i problemów O'Leary-Sant. Ocena bólu zostanie zgłoszona na podstawie samooceny pacjenta przy użyciu 10-punktowej wizualnej skali analogowej (VAS). Badanie wideourodynamiczne i test wrażliwości na chlorek potasu (KCl) będą rutynowo wykonywane, a pacjenci zostaną poinformowani o możliwych powikłaniach związanych z wstrzyknięciem BoNT-A, takich jak uogólnione osłabienie mięśni, trudności w oddawaniu moczu, przejściowe zatrzymanie moczu lub infekcje dróg moczowych.

Badanie wideourodynamiczne zostanie przeprowadzone standardowymi procedurami przy użyciu cewnika dwukanałowego 6 Fr i cewnika balonowego doodbytniczego 8 Fr. Badanie cystometryczne zostanie przeprowadzone z normalną solą fizjologiczną przy szybkości napełniania 20 ml/min. Wszystkie opisy i terminologia w tym raporcie są zgodne z zaleceniami International Continence Society. Po badaniu wideourodynamicznym do pęcherza moczowego powoli wstrzykuje się 40 ml roztworu KCl o stężeniu 0,4 M, a wynik testu uznaje się za pozytywny, gdy wystąpi ból (≧ 2 w skali VAS) lub uczucie parcia na mocz (nasilenie parcia naglącego zwiększone o ≧ 1) w porównaniu do normalnej infuzji soli fizjologicznej podczas badania urodynamicznego.

To badanie zostanie przeprowadzone w Hualien Tzu chi General. Badanie powinno zostać zatwierdzone przez Institutional Review Board (IRB) i komisję etyczną uniwersytetu i zostanie zarejestrowane w ClinicalTrial.gov. Każdy pacjent zostanie poinformowany o przesłankach i procedurach badania, a przed rozpoczęciem leczenia uzyska pisemną, świadomą zgodę.

Do leczenia przyjmowani będą zakwalifikowani pacjenci. Zostaną losowo przydzieleni do otrzymania dopęcherzowego wstrzyknięcia 100 U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) do trójkąta (grupa leczona) lub podnabłonka (grupa porównawcza), po którym natychmiast nastąpi cystoskopowe rozdęcie wodobrzusza w dożylnym znieczuleniu ogólnym w sali operacyjnej. Próbki krwi (10ml) i moczu (30ml) zostaną pobrane przed wstrzyknięciem dopęcherzowym i po uwodnieniu pęcherza. Biopsje ściany pęcherza moczowego będą również wykonywane po hydrodystencji. Pacjenci zostaną przydzieleni do grupy leczonej lub kontrolnej na podstawie kodu randomizacji permutowanego bloku, który jest centralnie kontrolowany przez farmaceutę klinicznego, który przygotowuje roztwór do wstrzykiwań. Iniekcję dopęcherzową wykonywał lekarz prowadzący urolog bez odnotowywania trybu iniekcji w karcie medycznej. Główny badacz, pacjenci i pielęgniarka badająca nie znali trybu wstrzykiwania do pęcherza pacjentów, aby utrzymać badanie w stanie podwójnie ślepej próby.

Każda fiolka BoNT-A zostanie rozcieńczona 10 ml normalnej soli fizjologicznej, co daje 10 U BoNT-A na 1,0 ml. Pacjenci przydzieleni do wstrzyknięć podnabłonkowych BoNT-A otrzymali 20 wstrzyknięć w trzon pęcherza moczowego, podczas gdy ci, którym przydzielono wstrzyknięcia trygonalne, otrzymają 10 wstrzyknięć miejsc w okolicy trygonalnej (5 wstrzyknięć za grzbietem międzymoczowodowym i 5 w obrębie trójkąta). Igła iniekcyjna zostanie wprowadzona na głębokość około 1 mm do nabłonka dróg moczowych przy ścianie pęcherza, przy użyciu igły o rozmiarze 23 i sztywnego instrumentu do wstrzyknięć cystoskopowych (22 Fr, Richard Wolf i Knittlingen, Niemcy). Hydrodystencję cystoskopową przeprowadza się przy ciśnieniu wewnątrzpęcherzowym 80 cm wody przez 15 minut i rejestruje się maksymalną pojemność pęcherza (MBC) pod hydrodystencją. Biopsje pęcherza zostaną pobrane w czterech miejscach około 2 cm w bok i za ujściem moczowodu po uwodnieniu.

Po wstrzyknięciach BoNT-A cewnik Foleya o średnicy 14 Fr zostanie założony na jedną noc, a pacjenci zostaną wypisani następnego dnia. Doustne antybiotyki będą przepisywane przez 7 dni. Pacjenci będą obserwowani w ambulatorium 2 tygodnie i 4 tygodnie później. Następnie pacjenci będą kontrolowani w poradni po 2 tygodniach, 4 tygodniach i 8 tygodniach.

Dane z 3-dniowego dzienniczka mikcji i wykazu objawów przy użyciu skali objawów O'Leary-Sant, jak również informacje dotyczące FBC, częstości oddawania moczu w ciągu dnia, oddawania moczu w nocy i VAS bólu będą rejestrowane na początku badania, 2 tygodnie, 4 tygodnie i 8 tygodni. Największa objętość oddana w 3-dniowym dzienniku mikcji zostanie uznana za miarę FBC. Podczas 8-tygodniowej kontroli po iniekcji dopęcherzowej pacjenci zostaną zapytani o aktualny stan pęcherza moczowego oraz zostaną wykonane badanie urodynamiczne z oznaczeniem KCl.

Badanie urodynamiczne zostanie przeprowadzone na początku leczenia i 12 tygodni po leczeniu dopęcherzowym. Parametry urodynamiczne obejmują pierwsze odczucie wypełnienia pęcherza (FSF), odczucie parcia (USG), cystometryczną pojemność pęcherza (CBC), ciśnienie wypieracza (Pdet), maksymalne natężenie przepływu (Qmax) podczas mikcji oraz pozostałości po mikcji (PVR). Zostanie również wykonany test KCl.

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie bólu pęcherza podczas 8-tygodniowej obserwacji. Jeśli pacjent ma zmniejszenie oceny bólu w skali VAS o 2 lub więcej, zostanie uznany za pomyślnie wyleczony. Wynik leczenia zostanie również oceniony za pomocą globalnej oceny odpowiedzi (GRA), aby ocenić ogólne postrzeganie wyniku leczenia. Wynik zostanie uznany za doskonały, gdy pacjenci zgłoszą poprawę GRA o >2 lub pacjenci ustąpią z bólu pęcherza (VAS=0). Wynik zostanie uznany za lepszy, jeśli nastąpi poprawa GRA o =1. Pacjenci z doskonałymi i poprawionymi wynikami będą uważani za pacjentów z wynikiem subiektywnie pomyślnym.

Wyniki dzienniczka mikcji, badania urodynamicznego, punktacji objawów IC i VAS bólu zostaną porównane między wartością wyjściową a punktem końcowym po 8 tygodniach. Długoterminowe pomyślne wyniki będą oceniane na podstawie zgłaszanej przez samych siebie poprawy GRA i VAS bólu po 6 miesiącach i później. Dane zostaną porównane między grupami leczonymi i placebo. Wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Jeśli pacjenci nadal odczuwają ból pęcherza i nieskuteczne wyniki w punkcie końcowym, powtórne wstrzyknięcie BoNT-A zostanie podane po 3 miesiącach w ramach tej samej procedury. W tym samym czasie zostanie również pobrana biopsja pęcherza moczowego, próbki moczu i krwi do dalszych badań. . Jeśli pacjent nie chce otrzymać powtórnej iniekcji BoNT-A, przystąpi do dopęcherzowych wlewek kwasu hialuronowego.