間質性膀胱炎の治療における尿路下および三角ボツリヌス毒素A注射の比較研究

はじめに 間質性膀胱炎/膀胱痛症候群 (IC/PBS) は、尿意切迫の頻度と満杯時の恥骨上の痛みを特徴とする原因不明の消耗性の慢性疾患です。 現在の治療法は通常、膀胱の痛みを完全になくし、膀胱の容量を増やすことに成功していません。 膀胱内レジニフェラトキシンはかつて有効であると考えられていましたが、これは大規模な多施設試験では示されていません. ペントサンポリスルフェート (PPS)、アミトリプチニン、シクロスポリンなどのいくつかの経口薬が試されてきましたが、治療効果は無効であることが証明されています. ヘパリン、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、カルメット-ゲラン菌、ジメチルスルホキシド、レシニフェラトキシン、またはボツリヌス毒素 A による膀胱内治療は、一部の患者で早期に有効であることが示されています。 しかし、これらの治療法の実際の治療効果を実証するために、プラセボ効果を比較検討し、無作為化し、二重盲検試験を実施する必要があります。

ボツリヌス毒素A型（BoNT-A）は、神経原性および特発性排尿筋過活動（DO）の治療におけるその有効性が満足のいく結果で広く報告されていますが、IC / PBSの治療にBoNT-Aを使用した研究はほとんどありません。 最近の基礎研究では、BoNT-A はアセチルコリンとノルエピネフリンの放出だけでなく、神経線維と尿路上皮からの神経成長因子、アデノシン三リン酸、サブスタンス P、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出も阻害することが示されています。 臨床実験では、BoNT-A は DO を減らし、膀胱感覚を損ない、慢性炎症性疾患の内臓痛を軽減することが示されています。 これらの結果は、BoNT-A 治療が感覚伝達を調節し、排尿筋の収縮性を低下させることを示唆しています。 BoNT-A 注射は IC/PBS の症状の治療に有望であるように思われますが、長期的な結果は成功した結果を提供しませんでした。 成功した結果が限られているのは、膀胱壁に送達された BoNT-A の分布が不十分である、毒素の投与量が不十分である、または BoNT-A の治療効果を高めるための促進因子が不足していることが原因である可能性があります。 最近、BoNT-A の膀胱内注射を繰り返し、難治性 IC/PBS で実施したところ、治療効果が期待できるようです。 非潰瘍型 IC/PBS の患者の約 70% は、BoNT-A を 6 か月ごとに繰り返し注射することで効果が得られる可能性があります。 免疫組織化学研究では、BoNT-A 注射を繰り返した後、Bax や Bad の発現などの炎症性バイオマーカーやアポトーシス促進性タンパク質が減少することも確認されました。

IC/BPS 膀胱の BoNT-A の注射部位に関しては、コンセンサスがありません。 Suburothelial 注射と Trigonal 注射はすべて IC/BPS の治療に使用されており、短期と長期の結果は同等です。 どの注入方法が臨床効果と患者の安全性に優れているかを明らかにすることはできません。 この研究は、無作為化二重盲検試験で設計され、尿路下層と三角部への BoNTA 膀胱内注射の間の治療効果と有害事象をテストしました。 この研究の結果は、IC/PBS の治療における BoNT-A のより優れた治療レジメンの臨床的証拠を提供する可能性があります。

材料および方法

少なくとも6か月間以前の治療に失敗したIC / PBSの合計60人の患者がこの研究に登録されます。 IC/PBS の診断は、特徴的な症状と、水圧拡張後の糸球体形成、点状出血、または粘膜裂傷の膀胱鏡所見に基づいて確立されています。 すべての患者は、非ステロイド性抗炎症薬、経口PPS、ヘパリンの膀胱内注入、ヒアルロン酸、または三環系抗うつ薬を含む少なくとも2種類の治療法で少なくとも6か月間治療されましたが、症状は変化しないか再発しました. それらは登録時に徹底的に調査され、NIDDKの選択基準を満たさない場合は除外されます。 ただし、以前の研究では潰瘍タイプの IC/BPS は BoNT-A の膀胱内注射に反応しないことが示されているため、この研究ではハンナー潰瘍の患者は含まれません。

患者は、機能的膀胱容量 (FBC) および頻尿と夜間の回数を記録するために、治療前に 3 日間の排尿日誌を保持するように求められます。 IC の症状は、O'Leary-Sant の症状と問題の指標によって評価されます。 痛みのスコアは、10 ポイントの視覚的アナログ スケール (VAS) システムを使用した患者の自己評価によって報告されます。 ビデオ尿力学研究と塩化カリウム（KCl）感受性検査が定期的に実施され、患者には、全身性筋力低下、排尿困難、一過性尿閉、または尿路感染症など、BoNT-A注射に関連する可能性のある合併症が通知されます。

Videourodynamic 研究は、6 Fr デュアル チャネル カテーテルと 8 Fr 直腸バルーン カテーテルを使用して標準的な手順で実行されます。 膀胱内圧検査は、通常の生理食塩水を用いて 20 ml/分の充填速度で実施されます。 このレポートのすべての説明と用語は、International Continence Society の推奨に従っています。 ビデオウロダイナミクス研究の後、0.4Mの40mlのKCl溶液が膀胱にゆっくりと注入され、テストは、痛みを伴う場合（VASスコア≧2）または切迫感（切迫重症度スコア≧1増加）が誘発された場合に陽性とみなされます比較尿力学的研究中の生理食塩水注入に。

この研究は、花蓮慈済総合病院で実施されます。この研究は、大学の治験審査委員会 (IRB) および倫理委員会によって承認され、ClinicalTrial.gov に登録されます。 各患者は研究の理論的根拠と手順について知らされ、治療前に書面によるインフォームドコンセントが得られます。

適格な患者は治療のために入院します。 それらはランダムに割り当てられます 100UのBoNT-A（BOTOX、アラガン、カリフォルニア州アーバイン、米国）を三角（治療群）またはサブロテリウム（比較群）に膀胱内注射した後、静脈内全身麻酔下で膀胱鏡による水膨張を直ちに受けます手術室で。 血液（10ml）および尿サンプル（30ml）は、膀胱内注射前および膀胱水圧拡張後に収集されます。 膀胱壁の生検も水圧拡張後に実施されます。 患者は、注射用の溶液を調製する臨床薬剤師によって集中的に制御される置換ブロック無作為化コードによって、治療群または対照群に割り当てられます。 膀胱内注射は泌尿器科主治医が行い、カルテには注射様式を記載しなかった。 主治医、患者、および研究看護師は、研究を二重盲検状態に保つために、患者の膀胱への注入モードを知りませんでした。

BoNT-A の各バイアルを 10 ml の生理食塩水で希釈すると、1.0 ml あたり 10U の BoNT-A になります。 尿路下BoNT-A注射に割り当てられた患者は、膀胱本体に20回の注射を受けましたが、三角注射に割り当てられた患者は、三角領域で10部位の注射を受けます(尿管間隆起の後ろに5回、三角の内側に5回)。 注射針は、膀胱壁の尿路上皮に約 1 mm 挿入され、23 ゲージ針と剛性膀胱鏡注射器具 (22 Fr、Richard Wolf、Knittlingen、ドイツ) を使用します。 膀胱鏡による水圧拡張を、膀胱内圧 80 cm 水中で 15 分間行い、水圧拡張下での最大膀胱容量 (MBC) を記録します。 膀胱生検は、水圧拡張後の尿管口の約 2cm 外側および後方の 4 つの部位で採取されます。

BoNT-A注射後、14 Fr尿道フォーリーカテーテルを一晩留置し、患者は翌日退院する。 経口抗生物質は7日間処方されます。 患者は、2 週間後と 4 週間後に外来診療所でフォローアップされます。 その後、患者は 2 週間、4 週間、8 週間で外来診療所でフォローアップされます。

O'Leary-Sant 症状スコアを使用した 3 日間の排尿日誌および症状インベントリからのデータ、ならびに FBC、毎日の頻尿、夜間頻尿、および疼痛 VAS に関する情報は、ベースライン、2 週間、4 週間、および8週間。 3 日間の排尿日誌の最大排尿量は、FBC の尺度と見なされます。 膀胱内注射後の8週間のフォローアップで、患者は現在の膀胱の状態について質問され、KClテストによる尿力学研究が行われます。

尿力学的研究は、ベースライン時および膀胱内治療の12週間後に実施されます。 尿力学的パラメーターには、膀胱充満の最初の感覚 (FSF)、切迫感 (US)、膀胱内圧測定膀胱容量 (CBC)、排尿筋圧 (Pdet)、排尿中の最大流量 (Qmax) および排尿後の残尿 (PVR) が含まれます。 KClテストも実施されます。

この研究の主要なエンドポイントは、8週間のフォローアップでの膀胱痛の軽減です。 患者の VAS 疼痛スコアが 2 以上低下した場合、治療が成功したと見なされます。 治療結果は、治療結果の全体的な認識を評価するために、グローバル応答評価 (GRA) によっても評価されます。 患者がＧＲＡの＞２の改善を報告するか、患者が膀胱の痛みから解放された場合（ＶＡＳ＝０）、結果は優れているとみなされる。 =1 の GRA の改善がある場合、結果は改善されたと見なされます。 優れた改善された結果を有する患者は、主観的に成功した結果を有すると見なされます。

排尿日誌、尿流動態検査、IC 症状スコア、および疼痛 VAS の結果は、ベースラインと 8 週間のエンドポイントの間で比較されます。 長期的な成功の結果は、自己報告による GRA の改善と 6 か月以降の痛みの VAS によって評価されます。 データは、治療群とプラセボ群の間で比較されます。 0.05 未満の p 値は、統計的に有意と見なされます。

患者が依然として膀胱の痛みを感じ、エンドポイントで結果が不成功である場合は、同じ手順で 3 か月後に BoNT-A 注射を繰り返します。 同時に、さらなる研究のために膀胱生検、尿および血液サンプルも収集されます。 . 患者が BoNT-A 注射を繰り返し受けたくない場合は、ヒアルロン酸の膀胱内注入が行われます。