Vergleichsstudie Suburotheliale und trigonale Botulinumtoxin-A-Injektion zur Behandlung von interstitieller Zystitis

Einleitung Interstitielle Zystitis/schmerzhaftes Blasensyndrom (IC/PBS) ist eine schwächende chronische Erkrankung unbekannter Ätiologie, die durch Harndrang und suprapubische Schmerzen bei voller Blase gekennzeichnet ist. Gegenwärtige Behandlungen sind in der Regel nicht erfolgreich, um Blasenschmerzen vollständig zu beseitigen und die Blasenkapazität zu erhöhen. Intravesikales Resiniferatoxin wurde früher als wirksam angesehen, dies wurde jedoch nicht in einer groß angelegten Studie mit mehreren Zentren gezeigt. Mehrere orale Medikamente wie Pentosanpolysulfat (PPS), Amitryptynin und Cyclosporin wurden ausprobiert, aber die therapeutische Wirksamkeit hat sich als unwirksam erwiesen. Die intravesikale Behandlung mit Heparin, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Bacillus Calmette-Guerin, Dimethylsulfoxid, Resiniferatoxin oder Botulinumtoxin A hat sich bei einigen Patienten als frühzeitig wirksam erwiesen. Der Placeboeffekt sollte jedoch abgewogen und randomisierte, doppelblinde Studien sollten durchgeführt werden, um die tatsächlichen therapeutischen Wirkungen dieser therapeutischen Modalitäten nachzuweisen.

Obwohl die Wirksamkeit von Botulinumtoxin Typ A (BoNT-A) bei der Behandlung von neurogener und idiopathischer Detrusorüberaktivität (DO) mit zufriedenstellenden Ergebnissen umfassend beschrieben wurde, gab es nur wenige Studien zur Verwendung von BoNT-A bei der Behandlung von IC/PBS. In neueren Grundlagenforschungen wurde gezeigt, dass BoNT-A nicht nur die Freisetzung von Acetylcholin und Noradrenalin hemmt, sondern auch die von Nervenwachstumsfaktor, Adenosintriphosphat, Substanz P und Calcitonin-Gen-verwandtem Peptid aus den Nervenfasern und dem Urothel. In klinischen Experimenten hat sich gezeigt, dass BoNT-A DO reduziert, das Blasengefühl beeinträchtigt und viszerale Schmerzen bei chronischen Entzündungskrankheiten verringert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung mit BoNT-A die sensorische Übertragung modulieren und die Kontraktilität des Detrusors reduzieren kann. Obwohl die BoNT-A-Injektion bei der Behandlung der Symptome von IC/PBS vielversprechend erscheint, führten die Langzeitergebnisse nicht zu einem erfolgreichen Ergebnis. Das begrenzte erfolgreiche Ergebnis ist möglicherweise auf eine unzureichende Verteilung von BoNT-A an der Blasenwand, eine unzureichende Toxindosis oder das Fehlen einiger fördernder Faktoren zur Verstärkung der therapeutischen Wirkung von BoNT-A zurückzuführen. Wiederholte intravesikale BoNT-A-Injektionen wurden kürzlich bei refraktärer IC/PBS durchgeführt, und die therapeutischen Wirkungen scheinen vielversprechend zu sein. Etwa 70 % der Patienten mit IC/PBS vom nicht-ulzerösen Typ können von wiederholten BoNT-A-Injektionen alle 6 Monate profitieren. Eine immunhistochemische Studie bestätigte auch die Reduktion von entzündlichen Biomarkern und pro-apoptotischen Proteinen wie Bax- und Bad-Expressionen nach wiederholten BoNT-A-Injektionen.

Bezüglich der Injektionsstellen von BoNT-A für IC/BPS-Blasen besteht kein Konsens. Die suburotheliale Injektion und die trigonale Injektion wurden alle zur Behandlung von IC/BPS verwendet, und die Kurzzeit- und Langzeitergebnisse sind gleichwertig. Es ist nicht erfüllt zu klären, welche Injektionsmethode hinsichtlich klinischer Wirksamkeit und Patientensicherheit überlegen ist. Diese Studie wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie konzipiert, um die therapeutischen Wirkungen und unerwünschten Ereignisse zwischen der intravesikalen BoNTA-Injektion in Suburothelium und Trigone zu testen. Die Ergebnisse dieser Studie könnten klinische Beweise für ein besseres therapeutisches Schema von BoNT-A bei der Behandlung von IC/PBS liefern.

Materialen und Methoden

Insgesamt 60 Patienten mit IC/PBS, bei denen frühere Behandlungen mindestens 6 Monate lang fehlgeschlagen sind, werden in diese Studie aufgenommen. Eine Diagnose von IC/PBS wurde basierend auf charakteristischen Symptomen und zystoskopischen Befunden von Glomerulationen, Petechien oder Schleimhautrissen nach Hydrodistention gestellt. Alle Patienten wurden mindestens 6 Monate lang mit mindestens zwei Arten von Behandlungsmodalitäten behandelt, darunter nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, orales PPS, intravesikale Instillation von Heparin, Hyaluronsäure oder trizyklische Antidepressiva, aber die Symptome blieben unverändert oder traten wieder auf. Sie werden bei der Einschreibung gründlich untersucht und ausgeschlossen, wenn sie die Einschlusskriterien von NIDDK nicht erfüllen. In diese Studie werden jedoch die Patienten mit Hunner-Ulkus nicht eingeschlossen, da frühere Studien gezeigt haben, dass der Ulkustyp IC/BPS nicht auf eine intravesikale BoNT-A-Injektion anspricht.

Die Patienten werden gebeten, vor der Behandlung ein 3-tägiges Miktionstagebuch zu führen, um die funktionelle Blasenkapazität (FBC) und die Anzahl der nächtlichen und häufigen Harndrang aufzuzeichnen. Die IC-Symptome werden anhand der O'Leary-Sant-Symptom- und Problemindizes bewertet. Der Schmerz-Score wird durch Selbsteinschätzung des Patienten unter Verwendung eines visuellen 10-Punkte-Analogskalensystems (VAS) angegeben. Eine videourodynamische Studie und ein Kaliumchlorid (KCl)-Empfindlichkeitstest werden routinemäßig durchgeführt und die Patienten werden über die möglichen Komplikationen im Zusammenhang mit der BoNT-A-Injektion informiert, wie allgemeine Muskelschwäche, schwieriges Wasserlassen, vorübergehende Harnverhaltung oder Harnwegsinfektionen.

Die videourodynamische Untersuchung wird mit Standardverfahren unter Verwendung eines 6-Fr-Zweikanalkatheters und eines 8-Fr-Rektalballonkatheters durchgeführt. Die zystometrische Untersuchung wird mit normaler Kochsalzlösung bei einer Füllgeschwindigkeit von 20 ml/min durchgeführt. Alle Beschreibungen und Terminologien in diesem Bericht entsprechen den Empfehlungen der International Continence Society. Nach der videourodynamischen Studie werden 40 ml KCl-Lösung von 0,4 M langsam in die Blase infundiert und der Test wird als positiv gewertet, wenn ein schmerzhaftes (von ≥ 2 VAS-Score) oder ein dringendes Gefühl (Score des Dringlichkeitsgrads um ≥ 1 erhöht) verglichen wird zu normaler Kochsalzinfusion während der urodynamischen Studie.

Diese Studie wird in Hualien Tzu chi General durchgeführt. Die Studie sollte vom Institutional Review Board (IRB) und der Ethikkommission der Universität genehmigt und bei ClinicalTrial.gov registriert werden. Jeder Patient wird über die Gründe und Verfahren der Studie informiert, und vor der Behandlung wird eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

Geeignete Patienten werden zur Behandlung zugelassen. Sie werden nach dem Zufallsprinzip einer intravesikalen Injektion von 100 Einheiten BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) in das Trigonus (die Behandlungsgruppe) oder das Suburothelium (die Vergleichsgruppe) zugeteilt, unmittelbar gefolgt von einer zystoskopischen Hydrodistension unter intravenöser Vollnarkose im Operationssaal. Blut- (10 ml) und Urinproben (30 ml) werden vor der intravesikalen Injektion und nach der Hydrodehnung der Blase entnommen. Blasenwandbiopsien werden auch nach Hydrodistention durchgeführt. Die Patienten werden der Behandlungs- oder Kontrollgruppe durch den permutierten Block-Randomisierungscode zugeteilt, der zentral von einem klinischen Apotheker kontrolliert wird, der die Injektionslösung zubereitet. Die intravesikale Injektion wurde von einem behandelnden Arzt der Urologie durchgeführt, ohne den Injektionsmodus in der Krankenakte zu vermerken. Der Hauptforscher, die Patienten und die Studienschwester kannten den Injektionsmodus in die Blase des Patienten nicht, um die Studie in einem doppelblinden Zustand zu halten.

Jede BoNT-A-Durchstechflasche wird mit 10 ml normaler Kochsalzlösung verdünnt, was 10 U BoNT-A pro 1,0 ml ergibt. Patienten, die für suburotheliale BoNT-A-Injektionen zugewiesen wurden, erhielten 20 Injektionen in den Blasenkörper, während die Patienten, denen trigonale Injektionen zugewiesen wurden, Injektionen an 10 Stellen im trigonalen Bereich erhalten (5 Injektionen hinter dem interureterischen Kamm und 5 innerhalb des Trigonus). Die Injektionsnadel wird mit einer 23-Gauge-Nadel und einem starren zystoskopischen Injektionsinstrument (22 Fr, Richard Wolf und Knittlingen, Deutschland) etwa 1 mm in das Urothel an der Blasenwand eingeführt. Die zystoskopische Hydrodistention wird bis zu einem intravesikalen Druck von 80 cm Wasser für 15 Minuten durchgeführt und die maximale Blasenkapazität (MBC) unter Hydrodistention wird aufgezeichnet. Blasenbiopsien werden an den vier Stellen etwa 2 cm lateral und posterior der Uretermündung nach Hydrodehnung entnommen.

Nach den BoNT-A-Injektionen wird ein 14-Fr-Harnröhren-Foley-Katheter für eine Nacht verweilt und die Patienten werden am nächsten Tag entlassen. Orale Antibiotika werden für 7 Tage verschrieben. Die Patienten werden 2 Wochen und 4 Wochen später in der Ambulanz nachuntersucht. Dann werden die Patienten nach 2 Wochen, 4 Wochen und 8 Wochen in der Ambulanz nachuntersucht.

Daten aus dem 3-tägigen Miktionstagebuch und Symptominventar unter Verwendung des O'Leary-Sant-Symptomscores sowie Informationen zu FBC, täglicher Harnfrequenz, Nykturie und Schmerz-VAS werden zu Beginn, nach 2 Wochen, 4 Wochen und aufgezeichnet 8 Wochen. Das größte Miktionsvolumen im 3-Tage-Miktionstagebuch wird als Maß für die FBC betrachtet. Bei der 8-wöchigen Nachuntersuchung nach der intravesikalen Injektion werden die Patienten zum aktuellen Blasenzustand befragt und eine Urodynamik-Studie mit KCl-Test wird durchgeführt.

Die urodynamische Studie wird zu Studienbeginn und 12 Wochen nach der intravesikalen Behandlung durchgeführt. Zu den urodynamischen Parametern gehören das erste Gefühl der Blasenfüllung (FSF), das Dranggefühl (US), die zystometrische Blasenkapazität (CBC), der Detrusordruck (Pdet), die maximale Flussrate (Qmax) während der Entleerung und die Restmenge nach der Blasenentleerung (PVR). KCl-Test wird auch durchgeführt.

Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Verringerung der Blasenschmerzen nach 8-wöchiger Nachbeobachtung. Wenn der Patient eine Verringerung des VAS-Schmerzwertes von 2 oder mehr aufweist, wird er als erfolgreich behandelt betrachtet. Das Behandlungsergebnis wird auch durch das Global Response Assessment (GRA) bewertet, um die Gesamtwahrnehmung des Behandlungsergebnisses zu bewerten. Das Ergebnis gilt als ausgezeichnet, wenn die Patienten eine Verbesserung des GRA um >2 melden oder die Patienten frei von Blasenschmerzen sind (VAS=0). Das Ergebnis wird als verbessert angesehen, wenn sich der GRA um =1 verbessert. Patienten mit hervorragenden und verbesserten Ergebnissen werden als Patienten mit subjektiv erfolgreichem Ergebnis betrachtet.

Die Ergebnisse des Miktionstagebuchs, der urodynamischen Studie, des IC-Symptom-Scores und der Schmerz-VAS werden zwischen dem Ausgangswert und dem 8-Wochen-Endpunkt verglichen. Langfristige erfolgreiche Ergebnisse werden durch selbstberichtete verbesserte GRA und Schmerz-VAS nach 6 Monaten und darüber hinaus bewertet. Die Daten werden zwischen Behandlungs- und Placebogruppen verglichen. Ein p-Wert von weniger als 0,05 gilt als statistisch signifikant.

Wenn die Patienten am Endpunkt immer noch Blasenschmerzen und erfolglose Ergebnisse verspüren, wird eine wiederholte BoNT-A-Injektion nach 3 Monaten im selben Verfahren verabreicht. Gleichzeitig werden auch Blasenbiopsien, Urin- und Blutproben für weitere Untersuchungen entnommen. . Wenn der Patient keine wiederholte BoNT-A-Injektion erhalten möchte, werden intravesikale Hyaluronsäure-Instillationen durchgeführt.