Srovnávací studie Suburoteliální a trigonální injekce botulotoxinu A v léčbě intersticiální cystitidy

Úvod Intersticiální cystitida/syndrom bolestivého močového měchýře (IC/PBS) je vysilující chronické onemocnění neznámé etiologie charakterizované frekvencí urgence a suprapubickou bolestí při plném močovém měchýři. Současné léčby jsou obvykle neúspěšné v úplném vymýcení bolesti močového měchýře a zvýšení kapacity močového měchýře. Intravezikální resiniferatoxin byl kdysi považován za účinný, ale to nebylo prokázáno ve velkém měřítku v několika centrálních studiích. Bylo vyzkoušeno několik perorálních léků, jako je pentosanpolysulfát (PPS), amitryptynin, cyklosporin, ale terapeutická účinnost se ukázala jako neúčinná. U některých pacientů byla prokázána časná účinnost intravezikální léčby heparinem, kyselinou hyaluronovou, chondroitin sulfátem, bacilem Calmette-Guerin, dimethylsulfoxidem, resiniferatoxinem nebo botulotoxinem A. Účinek placeba by však měl být zvážen a randomizován, měly by být provedeny dvojitě zaslepené studie, aby se prokázaly skutečné terapeutické účinky těchto terapeutických modalit.

Ačkoli botulotoxin typu A (BoNT-A) byl široce popsán ve své účinnosti při léčbě neurogenní a idiopatické hyperaktivity detruzoru (DO) s uspokojivými výsledky, existuje pouze několik studií využívajících BoNT-A v léčbě IC/PBS. V nedávných základních výzkumech bylo prokázáno, že BoNT-A inhibuje nejen uvolňování acetylcholinu a norepinefrinu, ale také uvolňování nervového růstového faktoru, adenosintrifosfátu, substance P a peptidu souvisejícího s genem kalcitoninu z nervových vláken a urotelu. V klinických experimentech bylo prokázáno, že BoNT-A snižuje DO, zhoršené vnímání močového měchýře a snižuje viscerální bolest u chronických zánětlivých onemocnění. Tyto výsledky naznačují, že léčba BoNT-A může modulovat senzorický přenos a také snížit kontraktilitu detruzoru. Ačkoli se injekce BoNT-A zdá slibná v léčbě symptomů IC/PBS, dlouhodobé výsledky neposkytly úspěšný výsledek. Omezený úspěšný výsledek je pravděpodobně způsoben neadekvátní distribucí BoNT-A dodaného do stěny močového měchýře, neadekvátní dávkou toxinu nebo nedostatkem některých podpůrných faktorů pro zvýšení terapeutického účinku BoNT-A. Opakované intravezikální injekce BoNT-A byly nedávno provedeny v refrakterním IC/PBS a terapeutické účinky se zdají slibné. Asi 70 % pacientů s nevředovým typem IC/PBS může mít prospěch z opakovaných injekcí BoNT-A každých 6 měsíců. Imunohistochemická studie také potvrdila snížení zánětlivých biomarkerů a proapoptotických proteinů, jako jsou exprese Bax a Bad po opakovaných injekcích BoNT-A.

Pokud jde o místa vpichu BoNT-A pro močové měchýře IC/BPS, neexistuje shoda. Suburoteliální injekce a Trigonální injekce byly všechny použity při léčbě IC/BPS a krátkodobé a dlouhodobé výsledky jsou ekvivalentní. Není splněno objasnit, která injekční metoda je lepší z hlediska klinické účinnosti a bezpečnosti pacienta. Tato studie byla navržena v randomizované, dvojitě zaslepené studii k testování terapeutických účinků a nežádoucích účinků mezi intravezikální injekcí BoNTA do suburotelu a trigonu. Výsledky této studie mohou poskytnout klinický důkaz pro lepší terapeutický režim BoNT-A při léčbě IC/PBS.

Materiály a metody

Do této studie bude zařazeno celkem 60 pacientů s IC/PBS, u kterých selhala předchozí léčba po dobu alespoň 6 měsíců. Diagnóza IC/PBS byla stanovena na základě charakteristických příznaků a cystoskopických nálezů glomerulací, petechií nebo slizničních fisur po hydrodistenci. Všichni pacienti byli léčeni alespoň dvěma typy léčebných modalit včetně nesteroidních protizánětlivých léků, perorálního PPS, intravezikální instilace heparinu, kyseliny hyaluronové nebo tricyklických antidepresiv po dobu nejméně 6 měsíců, ale symptomy zůstaly nezměněny nebo se vrátily. Při zápisu budou důkladně prošetřeni a budou vyloučeni, pokud nesplní kritéria pro zařazení NIDDK. Do této studie však nebudou zahrnuti pacienti s Hunnerovým vředem, protože předchozí studie ukázala, že vřed typu IC/BPS nereaguje na intravezikální injekci BoNT-A.

Pacienti budou požádáni, aby si před léčbou vedli 3denní mikční deník k zaznamenání funkční kapacity močového měchýře (FBC) a počtu frekvence močení a nočního močení. Příznaky IC budou hodnoceny pomocí O'Leary-Santových symptomů a indexů problémů. Skóre bolesti bude hlášeno při sebehodnocení pacienta pomocí 10bodového systému vizuální analogové škály (VAS). Bude se rutinně provádět videourodynamická studie a test citlivosti na chlorid draselný (KCl) a pacienti budou informováni o možných komplikacích spojených s injekcí BoNT-A, jako je generalizovaná svalová slabost, obtížné močení, přechodná retence moči nebo infekce močových cest.

Videourodynamická studie bude provedena standardními postupy s použitím 6 Fr dvoukanálového katetru a 8 Fr rektálního balónkového katetru. Cystometrická studie bude provedena s normálním fyziologickým roztokem při rychlosti plnění 20 ml/min. Všechny popisy a terminologie v této zprávě jsou v souladu s doporučeními International Continence Society. Po videourodynamické studii se do močového měchýře pomalu podá 40 ml roztoku KCl o koncentraci 0,4 M a test bude považován za pozitivní, když se objeví bolestivý (≧2 VAS skóre) nebo pocit naléhavosti (skóre závažnosti naléhavosti zvýšené o ≧1). k normální infuzi fyziologického roztoku během urodynamické studie.

Tato studie bude provedena v Hualien Tzu chi General. Studie by měla být schválena Institutional Review Board (IRB) a etickou komisí univerzity a bude registrována na ClinicalTrial.gov. Každý pacient bude informován o zdůvodnění studie a postupech a před léčbou bude získán písemný informovaný souhlas.

K léčbě budou přijati způsobilí pacienti. Budou náhodně přiřazeni k tomu, aby dostali intravezikální injekci 100 U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) do trigonu (léčebná skupina) nebo suburotelu (srovnávací skupina) okamžitě následovanou cystoskopickou hydrodistencí v intravenózní celkové anestezii na operačním sále. Vzorky krve (10 ml) a moči (30 ml) budou odebrány před intravezikální injekcí a po hydrodistenci močového měchýře. Po hydrodistenci budou také provedeny biopsie stěny močového měchýře. Pacienti budou zařazeni do léčebné nebo kontrolní skupiny pomocí permutovaného bloku randomizačního kódu, který je centrálně řízen klinickým farmaceutem, který připravuje roztok pro injekci. Intravezikální injekce byla provedena ošetřujícím lékařem urologie, aniž by byl režim vpichu zaznamenán do lékařské tabulky. Hlavní zkoušející, pacienti a studovaná sestra neznali režim injekce do močového měchýře pacientů, aby studie zůstala ve dvojitě zaslepeném stavu.

Každá lahvička BoNT-A bude naředěna 10 ml normálního fyziologického roztoku, což vede k 10U BoNT-A na 1,0 ml. Pacienti určení pro suburoteliální injekce BoNT-A dostali 20 injekcí do těla močového měchýře, zatímco ti, kterým bylo přiděleno trigonální injekce, dostanou injekce do 10 míst v oblasti trigonu (5 injekcí za interureterický hřeben a 5 do trigonu). Injekční jehla bude zavedena asi 1 mm do urotelu u stěny močového měchýře pomocí jehly 23 gauge a tuhého cystoskopického injekčního nástroje (22 Fr, Richard Wolf a Knittlingen, Německo). Cystoskopická hydrodistence bude provedena při intravezikálním tlaku 80 cm vody po dobu 15 minut a bude zaznamenána maximální kapacita močového měchýře (MBC) při hydrodistenci. Biopsie močového měchýře budou odebrány na čtyřech místech asi 2 cm laterálně a za ureterálním otvorem po hydrodistenci.

Po injekcích BoNT-A bude na jednu noc zaveden 14fr uretrální katétr Foley a pacienti budou propuštěni následující den. Perorální antibiotika budou předepsána po dobu 7 dnů. Pacienti budou sledováni v ambulanci o 2 týdny a 4 týdny později. Poté budou pacienti sledováni na ambulanci ve 2 týdnech, 4 týdnech a 8 týdnech.

Data z 3denního mikčního deníku a inventáře symptomů pomocí skóre symptomů O'Leary-Sant, stejně jako informace o FBC, denní frekvenci močení, nykturii a bolesti VAS budou zaznamenávány na začátku, 2 týdny, 4 týdny a 8 týdnů. Největší močový objem v 3denním mikčním deníku bude považován za míru FBC. Po 8 týdnech sledování po intravezikální injekci bude pacientům dotázán na aktuální stav močového měchýře a bude provedena urodynamická studie s KCl testem.

Urodynamická studie bude provedena na začátku a 12 týdnů po intravezikální léčbě. Urodynamické parametry zahrnují první pocit plnění močového měchýře (FSF), pocit nutkání (US), cystometrickou kapacitu močového měchýře (CBC), tlak detruzoru (Pdet), maximální průtok (Qmax) během mikce a reziduum postvoidu (PVR). Bude také proveden test KCl.

Primárním cílovým bodem této studie je snížení bolesti močového měchýře po 8týdenním sledování. Pokud má pacient snížení skóre bolesti VAS o 2 nebo více, bude považován za úspěšně léčený. Výsledek léčby bude také hodnocen globálním hodnocením odpovědi (GRA), aby se vyhodnotilo celkové vnímání výsledku léčby. Výsledek bude považován za vynikající, pokud pacienti uvádějí zlepšení GRA o >2 nebo pokud pacienti pominou bolest močového měchýře (VAS=0). Výsledek bude považován za zlepšený, pokud dojde ke zlepšení GRA o =1. Pacienti s vynikajícími a zlepšenými výsledky budou považováni za pacienty se subjektivně úspěšným výsledkem.

Výsledky mikčního deníku, urodynamické studie, skóre příznaků IC a bolesti VAS budou porovnány mezi výchozí hodnotou a 8týdenním koncovým bodem. Dlouhodobé úspěšné výsledky budou posouzeny zlepšením GRA a bolesti VAS po 6 měsících a dále. Data budou porovnána mezi léčebnými skupinami a skupinami s placebem. P-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Pokud pacienti stále pociťují bolest močového měchýře a neúspěšné výsledky v koncovém bodě, bude jim po 3 měsících podána opakovaná injekce BoNT-A stejným postupem. Současně bude také odebrána biopsie močového měchýře, vzorky moči a krve pro další studium. . Pokud si pacient nepřeje dostávat opakovanou injekci BoNT-A, bude přistoupeno k intravezikálním instilacím kyseliny hyaluronové.